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  聚乳酸作為一種經(jīng)典的生物可降解材料，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣闊的應(yīng)用前景。其中，將聚乳酸作為基底材料制備的藥物載體因其可控的藥物緩釋特性，受到了廣泛關(guān)注。目前，研究者們主要通過(guò)兩類方式調(diào)控聚乳酸載體中的藥物釋放。第一類是通過(guò)改變分子量、親疏水性等聚合物本身的性質(zhì)來(lái)控制藥物釋放。此類方法雖然能取得一定的效果，但其調(diào)控方式過(guò)于被動(dòng)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物釋放速率的精準(zhǔn)控制，難以達(dá)到預(yù)期效果。第二類則是通過(guò)在聚乳酸中引入能對(duì)光、電、磁等外界刺激做出響應(yīng)的材料，來(lái)達(dá)到控制藥物釋放的目的。相較于前者，此類調(diào)控方式更為精確主動(dòng)。然而，由于引入的物質(zhì)往往具有較大毒性且無(wú)法降解，其進(jìn)一步應(yīng)用受到了限制。此外，聚乳酸在體內(nèi)降解過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生酸性副產(chǎn)物，導(dǎo)致植入部位pH過(guò)低，由此引發(fā)的炎癥反應(yīng)也是目前亟待解決的問(wèn)題。

  針對(duì)以上聚乳酸藥物載體存在的問(wèn)題，北京航空航天大學(xué)樊瑜波教授團(tuán)隊(duì)研制了一種鎂/聚乳酸（Mg/PLLA）復(fù)合載藥微球，將可降解金屬鎂顆粒引入聚乳酸微球中，通過(guò)改變微球中的鎂含量及鎂顆粒大小來(lái)調(diào)控藥物的釋放。研究結(jié)果表明，微球的藥物釋放速率與鎂含量呈正相關(guān)，與鎂顆粒大小呈負(fù)相關(guān)。釋放28天后的微球內(nèi)部圖像顯示，鎂顆粒的降解會(huì)在微球內(nèi)部形成孔洞及通道，改變了微球內(nèi)部的連通性，進(jìn)而影響了藥物釋放。

圖1. 不同鎂含量微球在PBS中的(A)BSA釋放曲線，(B)鎂釋放曲線，(C)溶液pH變化曲線及(D-L)浸泡1，9和28天后的掃描電鏡圖像。

圖2. (A)含不同大小鎂顆粒微球在PBS中的BSA釋放曲線；(B-E)在PBS中浸泡28天后微球內(nèi)部掃描電鏡圖像：(B) 2.5%Mg/PLLA微球，(C) 10%Mg/PLLA微球，(D) 2.5%Mg(L)/PLLA微球，(E) 10%Mg(L)/PLLA微球（其中Mg/PLLA表示微球中的鎂顆粒直徑為9.68 ± 4.93 μm，Mg(L)/PLLA表示微球中的鎂顆粒直徑為31.02 ± 14.17 μm）。

圖3. Mg/PLLA微球釋放BSA的機(jī)制示意圖。

  同時(shí)，由于鎂的降解產(chǎn)物呈堿性，能夠中和聚乳酸降解產(chǎn)生的酸性產(chǎn)物，因而大大減輕了微球植入后的炎癥反應(yīng)。小鼠的皮下植入實(shí)驗(yàn)顯示，與純聚乳酸微球相比，2.5%鎂含量微球植入10和30天后的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及炎性細(xì)胞因子表達(dá)均出現(xiàn)了顯著降低。

圖4. 不同鎂含量微球植入10和30天后的細(xì)胞浸潤(rùn)分析：(A) H&E染色； (B) F4/80染色。

圖5. 不同鎂含量微球植入10和30天后的免疫組化分析：(A) IL-1β染色；(B) TNF-α染色。

  此外，鎂作為一種具備良好促成骨性能的材料，其引入也使得聚乳酸微球的生物活性得到了提升。綜上所述，該鎂/聚乳酸復(fù)合載藥微球在藥物介導(dǎo)的組織工程領(lǐng)域，尤其是生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的骨修復(fù)領(lǐng)域有著潛在的應(yīng)用前景。

  以上成果于2019年6月在線發(fā)表于ACS Applied Materials & Interfaces上（DOI: 10.1021/acsami.9b03766）。論文的第一作者為北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院和生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心的博士生楊豐合，通訊作者為北京航空航天大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院和生物醫(yī)學(xué)工程高精尖創(chuàng)新中心的牛旭鋒副教授和樊瑜波教授。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsami.9b03766