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  蛋白類(lèi)藥物在生物醫(yī)藥中占據(jù)著舉足輕重的地位。2018年全球醫(yī)藥銷(xiāo)售額前十的藥物中，七種為蛋白質(zhì)藥物。蛋白質(zhì)自身很難跨越細(xì)胞膜，因此，當(dāng)前蛋白類(lèi)藥物都是基于胞外靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的。然而，胞外蛋白質(zhì)在人類(lèi)基因組編碼的蛋白質(zhì)當(dāng)中僅占不到30%，這一局限性制約了蛋白類(lèi)藥物的發(fā)展。開(kāi)發(fā)高效、安全的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送技術(shù)對(duì)于生物醫(yī)藥、生命科學(xué)基礎(chǔ)研究都具有重要的意義。

  現(xiàn)有蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送載體通常需要對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行化學(xué)修飾或基因工程改造來(lái)幫助其結(jié)合蛋白質(zhì)。這一策略不僅涉及復(fù)雜的化學(xué)或生物合成，而且可能會(huì)導(dǎo)致修飾后的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)或生物學(xué)功能發(fā)生不可逆的改變。近期，華東師大生命科學(xué)學(xué)院程義云教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)富含硼酸的高分子可以有效解決上述問(wèn)題，在不需要修飾的條件下，對(duì)多種蛋白質(zhì)實(shí)現(xiàn)了高效、普適的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送，并能維持這些蛋白質(zhì)的生物活性。這一成果近日發(fā)表于Science Advances (2019, 5, eaaw8922)。

華東師大生命科學(xué)學(xué)院程義云教授（右）和博士生劉崇懿

  蛋白質(zhì)表面同時(shí)存在大量的陰離子氨基酸（谷氨酸、天冬氨酸）和陽(yáng)離子氨基酸（賴氨酸、精氨酸、組氨酸），陽(yáng)離子高分子可以通過(guò)靜電相互作用結(jié)合蛋白質(zhì)表面的陰離子基團(tuán)，但是殘留的陽(yáng)離子氨基酸則會(huì)和高分子鏈產(chǎn)生排斥，從而影響蛋白質(zhì)復(fù)合物的穩(wěn)定性。如果設(shè)計(jì)一種能夠同時(shí)結(jié)合陰離子和陽(yáng)離子基團(tuán)的載體，則可以有效解決上述問(wèn)題。

  基于上述考慮，程義云教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種富含苯硼酸的陽(yáng)離子高分子。苯硼酸是一種缺電子基團(tuán)，可以通過(guò)氮-硼配位與蛋白質(zhì)表面的氨基、咪唑等結(jié)合，陽(yáng)離子高分子上的氨基可以與蛋白質(zhì)表面的羧基結(jié)合，進(jìn)而形成穩(wěn)定的復(fù)合物（圖1）。這種方式使得富含硼酸的高分子能夠結(jié)合不同等電點(diǎn)、尺寸的蛋白質(zhì)分子，實(shí)現(xiàn)普適的蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送。這種高分子可以將牛血清白蛋白、藻紅蛋白、綠色熒光蛋白、紅色熒光蛋白、黃色熒光蛋白、細(xì)胞色素c、溶菌酶、胰蛋白酶、β-半乳糖苷酶、皂角素、核酸酶、核糖核蛋白等十余種蛋白質(zhì)高效遞送到細(xì)胞質(zhì)中（圖2），且能夠很好地維持這些蛋白質(zhì)的生物活性（圖3）。進(jìn)一步，程義云教授團(tuán)隊(duì)和浙江大學(xué)平淵教授合作，評(píng)估了這種高分子載體向多種細(xì)胞中遞送Cas9核糖核蛋白的效率，發(fā)現(xiàn)其可以實(shí)現(xiàn)高效的CRISPR/Cas9基因編輯。這種高分子具有非常高的商業(yè)應(yīng)用價(jià)值，是一種通用型蛋白質(zhì)胞內(nèi)遞送載體，目前該團(tuán)隊(duì)正在推進(jìn)該材料的商業(yè)化應(yīng)用，即一種新型的、更具有普適性的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)染試劑。

圖1：富含硼酸的陽(yáng)離子高分子可以通過(guò)多種相互作用結(jié)合蛋白質(zhì)

圖2：富含硼酸的高分子可以高效遞送不同分子量、等電點(diǎn)的蛋白質(zhì)

圖3：富含硼酸的高分子可以遞送不同的蛋白酶，并維持這些酶的生物活性

  該論文的第一作者為華東師大生命科學(xué)學(xué)院博士生劉崇懿和浙江大學(xué)博士生萬(wàn)濤，通訊作者為華東師大生命科學(xué)學(xué)院程義云教授和浙江大學(xué)平淵教授。華東師大為該論文的第一單位。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金杰出青年基金、上海市優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人等項(xiàng)目的經(jīng)費(fèi)支持。

  論文鏈接：https://advances.sciencemag.org/content/advances/5/6/eaaw8922.full.pdf