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  自從20世紀(jì)30年代發(fā)現(xiàn)抗生素青霉素以來(lái)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出不同類型的抗生素，旨在解決由致病菌引起的感染問(wèn)題，并廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、日常保健和臨床治療等各個(gè)領(lǐng)域。然而，抗生素的不科學(xué)濫用和長(zhǎng)期過(guò)量使用會(huì)導(dǎo)致耐藥細(xì)菌的出現(xiàn)，致使常規(guī)抗菌藥物在許多情況下藥效下降甚至失效。因此迫切需要開(kāi)發(fā)有效的先進(jìn)抗菌材料和探索各種有效的抑制病原體的方法以減少抗生素的廣泛使用，從而減輕多重耐藥（MDR）細(xì)菌感染帶來(lái)的壓力。

  近年來(lái)該課題組已在針對(duì)耐藥菌的高分子抗菌材料的制備領(lǐng)域取得一系列進(jìn)展，其中包括介孔硅-高分子生物復(fù)合材料的制備及其抗菌性能研究[ACS Appl. Mater. Inter., 2015, 7, 17255-17263; Polym. Chem., 2018, 9, 228-235]、超分子納米復(fù)合體在細(xì)菌檢測(cè)和抑菌中的應(yīng)用[ACS Appl. Mater. Inter. 2017, 9, 10180?10189]、具有細(xì)菌檢測(cè)功能的生物可降解抗菌高分子材料[Chem. Mater., 2018, 30, 1782-1790]等。在此，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種基于陽(yáng)離子聚天冬酰胺衍生物和柱[5]芳烴（CP[5]A）的可生物降解超分子材料，成功地應(yīng)用于靶向革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌和減輕抗菌藥物耐藥性。

  他們通過(guò)β-芐基-L-天冬氨酸N-羧酸酐（BLA-NCA）的開(kāi)環(huán)聚合，合成了四種具有不同側(cè)鏈的可降解陽(yáng)離子聚天冬酰胺衍生物（Q-PAsp(R)）。通過(guò)比較其抗菌性能，選擇了側(cè)鏈為4-C鏈的聚合物（Q-PAsp(BDA)）進(jìn)行了后續(xù)的性能研究。為了提高Q-PAsp(BDA)的生物相容性，通過(guò)超分子主客體方法將CP[5]A引入高分子抗菌劑中，從而獲得了一種對(duì)革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的選擇性靶向的新型抗菌材料（Q@CP[5]A）。

圖1. (a) 金黃葡萄球菌 (S. aureus) 和大腸桿菌 (E. coli) 的菌落平板圖，(b) S. aureus 菌落數(shù)量統(tǒng)計(jì)圖，(b) E. coli 菌落數(shù)量統(tǒng)計(jì)圖

  高分子中豐富的陽(yáng)離子季銨基團(tuán)有助于將共聚物插入帶負(fù)電的細(xì)菌膜中使得膜分解破碎，導(dǎo)致細(xì)菌內(nèi)重要物質(zhì)泄漏而死亡。與含有脂多糖連接的細(xì)胞外膜的革蘭氏陰性細(xì)菌相反，含有帶負(fù)電荷的磷壁酸的革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌更容易與陽(yáng)離子聚合物結(jié)合，因此他們的抗菌劑對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性金黃葡萄球菌具有更低的最小抑菌濃度(MIC)（圖1）。CP[5]A的陰離子大環(huán)和革蘭氏陰性大腸桿菌中較厚的細(xì)胞外膜阻止CP[5]A負(fù)載的生物復(fù)合物Q@CP[5]A與細(xì)菌表面結(jié)合，導(dǎo)致Q@CP[5]A可以選擇性的抑制金黃葡萄球菌。特別是：Q@CP[5]A不僅對(duì)革蘭氏陽(yáng)性耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA，該金黃色葡萄球菌被認(rèn)為是臨床治療中最危險(xiǎn)的致病菌之一）表現(xiàn)出強(qiáng)烈的膜破壞作用，PAsp的生物降解性還可以避免抗菌藥物耐藥性的發(fā)生。

圖2. 萬(wàn)古霉素、Q-PAsp(BDA)和Q@CP[5] A分別加入MRSA，連續(xù)培養(yǎng)16天過(guò)程中的MIC測(cè)試

  他們還通過(guò)耐藥性測(cè)試比較了萬(wàn)古霉素(Vancomycin)與抗菌材料對(duì)MRSA的耐藥性變化：在第16天時(shí)萬(wàn)古霉素抗生素對(duì)于MRSA的MIC甚至達(dá)到了第一天的2048倍，而抗菌材料對(duì)MRSA仍保持原有的MIC，這是因?yàn)榫酆衔锏目山到夤羌鼙苊饬思?xì)菌耐藥性的產(chǎn)生（圖2）。此外，課題組還研究了體內(nèi)MRSA感染的傷口治療，以進(jìn)一步證明Q@CP[5]A的實(shí)際應(yīng)用（圖3）。這種簡(jiǎn)單而又新穎的抗菌系統(tǒng)具有可生物降解的骨架、選擇性強(qiáng)的抗菌活性和促進(jìn)傷口愈合的能力，有望在臨床治療中得到進(jìn)一步的應(yīng)用。

圖3. 超分子抗菌體系的構(gòu)建示意圖及其對(duì)MRSA感染傷口愈合的抗菌性能

  該論文日前發(fā)表于Advanced Functional Materials.

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.201904683