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  慢性糖尿病傷口極易出現(xiàn)嚴重的皮膚壞死與細菌感染，活性氧（ROS）水平的升高以及持續(xù)的炎癥反應會延長創(chuàng)面的愈合周期，長期的高血糖和缺氧環(huán)境使傷口極易受到細菌感染，形成生物膜并進一步阻礙愈合。針對糖尿病耐藥菌感染創(chuàng)面的愈合難題，研發(fā)具備多種治療功能的智能敷料，使其能夠同時對抗感染、減輕氧化應激、緩解炎癥并促進組織再生，至今仍是一項極具挑戰(zhàn)性的任務。

  為此，南開大學劉定斌教授、董建桐研究員與空軍特色醫(yī)學中心蔡宏主任合作，設計了一種智能響應的多功能水凝膠（Exo-Gel），自適應精準釋放干細胞源性外泌體，結合自身抗菌和ROS清除的協(xié)同效應，加速耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的糖尿病傷口愈合。

圖1. 多功能水凝膠（Exo-Gel）通過局部精準遞送干細胞外泌體、抑制細菌生長、調(diào)節(jié)免疫炎癥反應及促進組織再生，加速糖尿病耐藥菌感染創(chuàng)面的愈合機制示意圖。

  如圖1所示，研究人員通過雙腔注射器，將干細胞來源的外泌體（UC-MSC Exo）包裹在動態(tài)席夫堿水凝膠網(wǎng)絡中，在糖尿病SD大鼠的MRSA感染的全層皮膚缺損傷口上原位形成Exo-Gel。 Exo-Gel利用了具有兩性離子結構的磷酸膽堿（CP），實現(xiàn)雙重功能：其一，通過與外泌體膜上的磷脂酰膽堿（PC）進行反向靜電相互作用，實現(xiàn)對外泌體的固定；其二，通過正負電荷之間的靜電相互作用，增強對陰離子細菌細胞膜的物理吸附，破壞其結構，從而發(fā)揮內(nèi)在的抗菌作用。另外，創(chuàng)面環(huán)境中ROS誘導硫縮酮（TK）連接子發(fā)生裂解，觸發(fā)UC-MSC外泌體的自適應釋放；同時，高密度的TK基團可高效清除清除炎癥傷口微環(huán)境中的ROS。最終，Gel和Exo的協(xié)同作用顯著消除糖尿病傷口中的細菌感染，減輕氧化應激、調(diào)節(jié)M2巨噬細胞極化、促進血管生成，并通過膠原沉積、肌成纖維細胞收縮和遷移等過程，加速組織重塑和修復，從而促進MRSA感染的糖尿病傷口愈合。

圖2. Exo-Gel的制備過程及相關表征。

  透明質(zhì)酸（HA）在細胞外基質(zhì)中發(fā)揮重要作用，其豐富的活性基團便于化學修飾。通過對HA進行氨基修飾得到透明質(zhì)酸-己二酸二酰肼（HA-ADH），并對HA進行氧化和酰胺化反應制備硫縮酮和磷酸膽堿共修飾的氧化透明質(zhì)酸（OHA-TK-CP）。隨后，HA-ADH與OHA-TK-CP發(fā)生席夫堿反應，形成多孔水凝膠網(wǎng)絡。再利用 CP-PC 相互作用負載臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）來源的外泌體，最終得到 Exo-Gel。研究人員對Exo-Gel水凝膠的基本性質(zhì)和形貌進行了表征（圖2）。這種水凝膠具有出色的可注射性、自愈性、組織粘附性、止血性能和生物相容性，為傷口修復提供了良好的基礎。

圖3. Gel自身的抗菌性能。

  Exo-Gel 的抗菌性能源于其自身網(wǎng)絡結構中富含的 CP 基團。這些基團具有兩性離子結構，能夠與陰離子細菌細胞膜通過靜電相互作用，破壞細胞膜結構，導致細菌死亡。圖3結果顯示，Gel 對MRSA、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的殺菌率分別高達 95.0%、95.6% 和 96.2%，遠超氨芐青霉素對 MRSA 和金黃色葡萄球菌的抑制效果，Pre-Gel（未修飾TK和CP的HA水凝膠）和PBS對照組的抑菌作用則微乎其微。通過細菌平板培養(yǎng)、DMAO/EthD-III活死細菌染色法和SEM，證實了 Gel 強大的抗菌活性，可有效維持傷口的清潔環(huán)境。

圖4. 多功能水凝膠（Exo-Gel）在MRSA感染的糖尿病小鼠模型中顯著促進創(chuàng)面愈合，驗證其在耐藥菌感染創(chuàng)傷修復中的治療潛力。

  研究人員借助MRSA感染全層傷口的糖尿病SD大鼠模型評估Exo-Gel的治療效果（圖4）。Exo-Gel展現(xiàn)出顯著的抑菌活性，顯著加速了傷口愈合進程，第21天的傷口閉合率高達 98%，遠超Exo組和Gel組，而PBS組的愈合率僅50%。通過H&E染色和Masson三色染色對傷口組織進行分析，發(fā)現(xiàn)Exo-Gel組的真皮厚度近乎正常皮膚，炎癥細胞浸潤明顯減少，傷口間隙變窄，膠原纖維排列有序且緊密，有力地促進了血管生成與組織再生。免疫熒光染色顯示，該組Col-I和Col-III表達水平較高，Col- III/Col-I熒光強度比也更高，對減少瘢痕形成大有益處。進一步研究發(fā)現(xiàn)，Exo-Gel在體內(nèi)能夠有效清除ROS，傷口組織的ROS水平在第 21 天接近正常組織；并誘導創(chuàng)面處M1巨噬細胞向M2巨噬細胞極化，增強抗炎細胞因子的分泌，促進細胞增殖和血管生成，加速表皮和真皮的重建，實現(xiàn)了高效的傷口愈合與皮膚再生。值得一提的是，對主要器官的組織學染色以及血常規(guī)和生化參數(shù)檢測均表明，Exo-Gel在傷口愈合過程中不會引發(fā)全身毒性，具備良好的生物安全性。

  Exo-Gel多功能水凝膠通過創(chuàng)新的設計，將水凝膠的多種功能與干細胞外泌體的治療作用相結合，在糖尿病傷口愈合的研究中取得了重要突破。Exo-Gel在體外和體內(nèi)實驗中都展現(xiàn)出了強大的抗菌、抗炎、促進細胞功能和傷口愈合的能力，為糖尿病傷口的治療提供了一種簡單、通用且經(jīng)濟高效的治療新策略，無需外部組件或操作，具有高度的實用性與臨床應用轉化前景。

  相關研究成果以“Self-Adaptive Release of Stem Cell-Derived Exosomes from a Multifunctional Hydrogel for Accelerating MRSA-Infected Diabetic Wound Repair”為題，于2025年4月30日發(fā)表在化學頂級期刊《Journal of the American Chemical Society》上。南開大學化學學院2022級博士生王翔為第一作者，南開大學化學學院劉定斌教授、董建桐研究員和空軍特色醫(yī)學中心皮膚科蔡宏主任為共同通訊作者。其他作者還包括南開大學化學學院康晶晶、洪曉琴和陳嘉銘、安徽醫(yī)科大學陳許晶、中源協(xié)和干細胞基因工程有限公司研發(fā)中心杜為主任。此研究工作得到國家自然科學基金杰出青年科學基金和面上項目、天津市杰出青年科學基金和軍委后勤開放重點項目的資助。

  論文鏈接：

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c02184