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  近日，由加州理工學(xué)院高偉教授課題組與南加州大學(xué)、加州大學(xué)洛杉磯分校等多所頂尖科研機(jī)構(gòu)合作在《Science》上發(fā)表了名為“Imaging-guided deep tissue in vivo sound printing”的研究性文章。加州理工博士后Elham Davoodi為第一作者。

  這項(xiàng)工作帶來(lái)了一個(gè)極具突破性的新方案：基于聲波驅(qū)動(dòng)的活體深部精準(zhǔn)3D打印技術(shù)，簡(jiǎn)稱(chēng) DISP（Deep tissue in vivo sound printing）。研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一種以聚焦超聲（FUS）為驅(qū)動(dòng)源、結(jié)合溫敏脂質(zhì)體（LTSLs）和氣泡囊泡（GVs）成像的多功能平臺(tái)，使科學(xué)家們首次能夠用聲波當(dāng)作“筆”，直接在活體深處精準(zhǔn)“作畫(huà)”，打印出導(dǎo)電、藥物負(fù)載、細(xì)胞包埋和組織粘附等多樣化功能的水凝膠結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)技術(shù)不僅在小鼠膀胱腫瘤模型、兔子腿部肌肉等復(fù)雜生理環(huán)境中完成了成功驗(yàn)證，還在體內(nèi)展現(xiàn)出優(yōu)良的生物相容性，為微創(chuàng)醫(yī)療、個(gè)性化治療、再生醫(yī)學(xué)等方向開(kāi)辟了新路徑。

  DISP 平臺(tái)的技術(shù)核心是一個(gè)高度巧妙的組合。研究人員設(shè)計(jì)了特殊的生物油墨（US-ink），由交聯(lián)劑封裝在低溫敏脂質(zhì)體中，常溫下穩(wěn)定存在，不會(huì)與周?chē)M織或材料發(fā)生提前反應(yīng)。而當(dāng)聚焦超聲波對(duì)準(zhǔn)目標(biāo)區(qū)域后，局部溫度會(huì)被精確提升到約41–43攝氏度，誘發(fā)脂質(zhì)體的相變并釋放出交聯(lián)劑，使油墨在指定位置迅速完成凝膠化。這種按需觸發(fā)、局部精準(zhǔn)的交聯(lián)方式不僅避免了傳統(tǒng)預(yù)混合油墨存在的毒性和反應(yīng)穩(wěn)定性問(wèn)題，還能兼容離子型、自由基型、氧化型等多種交聯(lián)機(jī)制。更重要的是，DISP 系統(tǒng)整合了氣泡囊泡作為超聲成像的對(duì)比劑，使研究人員能在實(shí)時(shí)成像引導(dǎo)下精準(zhǔn)定位油墨、監(jiān)測(cè)打印進(jìn)程、確認(rèn)交聯(lián)效果，大幅提高了操作的可控性與可靠性。

  這項(xiàng)技術(shù)究竟能打印出什么？研究團(tuán)隊(duì)展示了令人驚嘆的多樣化成果。利用導(dǎo)電水凝膠，他們成功在體內(nèi)打印出結(jié)合碳納米管、銀納米線(xiàn)等添加劑的電路結(jié)構(gòu)，不僅具備良好的電信號(hào)傳導(dǎo)能力，還能在拉伸、彎折等機(jī)械變形下保持導(dǎo)電穩(wěn)定性，為心電圖（ECG）、肌電圖（EMG）、體溫監(jiān)測(cè)等植入式傳感器提供了全新方案。而通過(guò)在水凝膠中嵌入小分子藥物、蛋白質(zhì)或核酸，DISP 可直接在腫瘤或病灶區(qū)域打印藥物儲(chǔ)庫(kù)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)定位、持續(xù)釋放、減少全身副作用。此外，他們還在體內(nèi)成功打印了包埋活細(xì)胞的水凝膠，用于模擬組織再生和修復(fù)場(chǎng)景，顯示出為深部組織工程、干細(xì)胞療法提供支持的潛力。更令人期待的是，團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了具有強(qiáng)大粘附能力的生物水凝膠，能夠在受損組織表面直接打印形成高強(qiáng)度的封閉界面，應(yīng)用于止血、傷口封閉、器官接口密封等，未來(lái)或許能為手術(shù)急救和微創(chuàng)修復(fù)提供新的工具。

  在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，研究人員把 DISP 技術(shù)應(yīng)用于小鼠膀胱腫瘤模型和兔子腿部肌肉，充分驗(yàn)證了其可行性和精確性。操作過(guò)程中，生物油墨通過(guò)注射或?qū)Ч茌斔偷襟w內(nèi)指定部位，而聚焦超聲在實(shí)時(shí)成像引導(dǎo)下精確掃描、局部激發(fā)交聯(lián)劑釋放，在不引發(fā)周?chē)M織損傷的條件下，完成復(fù)雜形狀、結(jié)構(gòu)的打印。組織學(xué)分析（如HE染色、免疫熒光標(biāo)記）表明，無(wú)論是油墨本身還是打印成型后的水凝膠，都表現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性，不引發(fā)明顯炎癥、免疫浸潤(rùn)或組織壞死，材料在體內(nèi)的降解、穩(wěn)定性表現(xiàn)也符合醫(yī)療需求。特別值得一提的是，該研究還展示了結(jié)合 GV Ca2? 傳感器的新穎成像方案，可以在體內(nèi)實(shí)時(shí)追蹤交聯(lián)過(guò)程與材料空間分布，提高了操作的可見(jiàn)性和安全性。

  展望未來(lái)，DISP 技術(shù)有潛力重塑多種醫(yī)療應(yīng)用場(chǎng)景。對(duì)于腫瘤精準(zhǔn)治療，它可以直接把藥物材料打印到病灶周?chē)瑴p少全身性藥物暴露；對(duì)于組織修復(fù)與再生，它可以像“補(bǔ)墻”一樣在受損區(qū)域直接構(gòu)建修復(fù)支架或細(xì)胞載體；對(duì)于體內(nèi)可穿戴電子學(xué)，它可能實(shí)現(xiàn)無(wú)創(chuàng)植入傳感器、導(dǎo)線(xiàn)、電極，建立新一代體內(nèi)-體外交互系統(tǒng)。這不僅是3D打印技術(shù)的突破，更是精準(zhǔn)醫(yī)療走向真正個(gè)性化、無(wú)創(chuàng)化的重要一步。當(dāng)然，DISP 也面臨諸多挑戰(zhàn)，例如如何適應(yīng)復(fù)雜動(dòng)態(tài)器官（如心臟、肺部）的運(yùn)動(dòng)、如何優(yōu)化超聲參數(shù)與系統(tǒng)響應(yīng)、如何跨越從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到人體臨床的巨大轉(zhuǎn)化門(mén)檻等，這些都需要跨學(xué)科的深入探索與協(xié)作。

圖1. 基于成像引導(dǎo)的活體深部聲波打印（DISP）示意圖。通過(guò)聚焦超聲（FUS）驅(qū)動(dòng)和氣泡囊泡（GVs）實(shí)時(shí)成像，結(jié)合溫敏脂質(zhì)體（LTSLs）封裝的交聯(lián)劑，實(shí)現(xiàn)在活體組織深部按需釋放并交聯(lián)生物油墨，構(gòu)建導(dǎo)電、藥物負(fù)載、細(xì)胞包埋等多功能水凝膠結(jié)構(gòu)，為精準(zhǔn)治療和再生醫(yī)學(xué)提供無(wú)創(chuàng)、精準(zhǔn)的在體制造方案。

圖2. 研究展示了聚焦超聲（FUS）驅(qū)動(dòng)的三維打印特性。超聲波能精準(zhǔn)穿透組織，將生物油墨準(zhǔn)確定位到深部，比傳統(tǒng)的紫外光、近紅外等光源具有更強(qiáng)的穿透力。熱模擬結(jié)果顯示，在不同頻率和照射時(shí)間下，聚焦區(qū)域的溫度分布高度可控，而壓力分布實(shí)驗(yàn)與模擬也證實(shí)了超聲聚焦的精準(zhǔn)性。研究團(tuán)隊(duì)利用這一系統(tǒng)打印出精細(xì)的水凝膠圖案，在不同功率和打印速度下，海藻酸鹽油墨表現(xiàn)出良好的打印分辨率，甚至能穿透 15 毫米厚的豬肉組織完成深部打印。此外，這些打印出的水凝膠圖案還能通過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)處理快速解離，為體內(nèi)可逆材料制造提供了新途徑。

  總體而言，這項(xiàng)來(lái)自加州理工學(xué)院、南加州大學(xué)、UCLA 等頂尖科研團(tuán)隊(duì)的工作，展示了用聲波“作筆”、在活體內(nèi)精準(zhǔn)制造生物材料的巨大潛力。未來(lái)，隨著這項(xiàng)技術(shù)的不斷優(yōu)化和拓展，它或許將成為微創(chuàng)醫(yī)療、再生醫(yī)學(xué)、體內(nèi)電子學(xué)等領(lǐng)域的核心工具，推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)進(jìn)入一個(gè)全新的范式時(shí)代。對(duì)于追求更安全、更高效、更精準(zhǔn)醫(yī)療方案的人類(lèi)社會(huì)來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一場(chǎng)革命性的進(jìn)步。

  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0293