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  隨著納米技術(shù)的蓬勃發(fā)展，越來越多的納米材料被用來構(gòu)建藥物載體以實現(xiàn)抗癌藥物在體內(nèi)的精準(zhǔn)遞送。相比于小分子藥物，納米藥物通常具有較低的毒副作用，并且能夠通過主動靶向或EPR效應(yīng)更多地富集在腫瘤組織內(nèi)。然而，在構(gòu)建藥物遞送體系時，針對納米材料尺寸的設(shè)計往往存在一個悖論。一般來說，小的納米藥物具有較強(qiáng)的腫瘤穿透能力，但同時也容易被腫瘤組織快速清除，使得藥物累積不充分；大的納米藥物有助于延長藥物在瘤內(nèi)的滯留時間，但卻難以滲透進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)部。因此，為了同時實現(xiàn)納米藥物在腫瘤區(qū)域的長時間滯留和對深層腫瘤細(xì)胞的有效殺傷，構(gòu)建一種“既能變大，又能變小”的智能響應(yīng)納米藥物便顯得尤為重要。

  日前，東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院、生物電子學(xué)國家重點實驗室的吳富根教授課題組發(fā)展了一種尺寸和結(jié)構(gòu)可變的雙重響應(yīng)納米藥物。該納米材料由細(xì)胞裂解肽melittin（蜂毒肽）、近紅外光熱分子cypate和具有腫瘤靶向能力的透明質(zhì)酸（HA）高分子通過自組裝形成。在pH 7.4環(huán)境中，該組裝體為粒徑約50 nm的納米球，這有助于實現(xiàn)納米藥物在血液中的長循環(huán)。當(dāng)特異性靶向至腫瘤區(qū)域時，這種納米藥物會在瘤內(nèi)微酸性環(huán)境（~pH 6.8）的觸發(fā)下從納米球原位轉(zhuǎn)變?yōu)榧{米纖維，這大大延長了藥物在腫瘤組織內(nèi)的富集時間。此外，相關(guān)實驗結(jié)果還證明了該納米纖維的形成能夠抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲，從而有效緩解了腫瘤向肺部的轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的，該課題組利用cypate等花菁類分子易發(fā)生光降解的特點，通過對腫瘤區(qū)域施加近紅外光照使得納米纖維重新變回為納米球（~25 nm），實現(xiàn)了納米結(jié)構(gòu)的可逆轉(zhuǎn)變。體內(nèi)實驗結(jié)果顯示，近紅外光照處理不僅極大增加了藥物的腫瘤穿透深度，并且展現(xiàn)出良好的光熱升溫效果，確保了該納米藥物對原發(fā)腫瘤組織的徹底清除。

圖1. 該納米藥物在腫瘤區(qū)域內(nèi)實現(xiàn)雙重響應(yīng)結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的示意圖。

圖2. 該納米材料的相關(guān)表征結(jié)果。

圖3. 該納米藥物的體外細(xì)胞實驗結(jié)果。

圖4. 體外瘤球滲透深度的評價結(jié)果及該納米藥物對癌細(xì)胞遷移、侵襲等能力的影響。

圖5. 該納米藥物的體內(nèi)分布結(jié)果及納米纖維在瘤內(nèi)的表征結(jié)果。

圖6. 該納米藥物的體內(nèi)抗癌效果評價。

  相關(guān)研究成果以“Construction of Dually Responsive Nanotransformers with Nanosphere–Nanofiber–Nanosphere Transition for Overcoming the Size Paradox of Anticancer Nanodrugs”為題在線發(fā)表于近期的ACS Nano雜志上。東南大學(xué)的博士生賈浩然和祝雅璇為該論文的共同第一作者，東南大學(xué)的吳富根教授為該論文的通訊作者。

  論文信息：Hao-Ran Jia#, Ya-Xuan Zhu#, Xiaoyang Liu, Guang-Yu Pan, Ge Gao, Wei Sun, Xiaodong Zhang, Yao-Wen Jiang, and Fu-Gen Wu*. Construction of Dually Responsive Nanotransformers with Nanosphere?Nanofiber?Nanosphere Transition for Overcoming the Size Paradox of Anticancer Nanodrugs. ACS Nano 2019, DOI: 10.1021/acsnano.9b05749.

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsnano.9b05749