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天工大高輝/李曉暉團隊 Acta Biomater.：二甲雙胍多功能納米藥物克服具核梭桿菌介導的結(jié)直腸癌化療耐藥與免疫抑制
2025-02-11  來源：高分子科技

  結(jié)直腸癌（CRC）是全球最常見和致命的惡性腫瘤之一。目前化療仍是CRC患者的主要治療手段，但腫瘤內(nèi)的具核梭桿菌（Fusobacterium nucleatum，Fn）會導致化療耐藥并形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，嚴重影響治療效果。近日，天津工業(yè)大學高輝/李曉暉團隊在期刊《Acta Biomaterialia》（IF=9.4）發(fā)表了題為“Multifunctional nanodrug for simultaneously combating chemoresistance and immunosuppression in Fusobacterium nucleatum-associated colorectal cancer”的研究論文，開發(fā)出一種新型多功能納米藥物（MPLO@HA），可同時實現(xiàn)抗菌、化療和免疫調(diào)節(jié)的協(xié)同治療效果。



  MPLO@HA納米藥物通過將二甲雙胍（Met）、奧沙利鉑（OxPt）和月桂酸（LA）偶聯(lián)到寡聚乙烯亞胺（OEI）上，再與透明質(zhì)酸（HA）復合而成。研究表明，MPLO@HA納米藥物具有多重響應(yīng)性，可對腫瘤微環(huán)境中的pH、谷胱甘肽和透明質(zhì)酸酶產(chǎn)生響應(yīng)，實現(xiàn)在腫瘤部位的精準靶向和可控釋放。MPLO@HA通過自組裝產(chǎn)生的高正電荷結(jié)構(gòu)與二甲雙胍的協(xié)同作用，有效清除腫瘤細胞內(nèi)外的Fn，克服Fn介導的化療耐藥性。同時，二甲雙胍的引入顯著提高了腫瘤細胞對化療藥物的敏感性。在免疫調(diào)節(jié)方面，MPLO@HA納米藥物能誘導免疫原性細胞死亡（ICD），有效促進腫瘤相關(guān)巨噬細胞從免疫抑制性M2型向促炎癥性M1型轉(zhuǎn)化，顯著降低調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）和髓系來源抑制細胞（MDSCs）的水平，從而改善腫瘤免疫微環(huán)境。體內(nèi)實驗結(jié)果表明，與傳統(tǒng)化療藥物相比，MPLO@HA納米藥物在較低劑量下即可實現(xiàn)顯著的抗腫瘤效果。該研究通過整合抗菌、化療和免疫調(diào)節(jié)三重功能，為克服Fn介導的化療耐藥和免疫抑制提供了新的治療策略，也為其他細菌相關(guān)癌癥的治療提供了理論基礎(chǔ)和技術(shù)參考。


圖1. MPLO@HA納米藥物的制備及其在Fn相關(guān)CRC治療中的作用機制示意圖。


圖2. MPLO@HA納米藥物體外細胞攝取和細胞毒性研究。


圖3. 體外免疫原性細胞死亡（ICD）反應(yīng)和巨噬細胞復極化效果。


圖4. MPLO@HA納米藥物的體內(nèi)抗腫瘤效果。


  該論文通訊作者為天津工業(yè)大學高輝教授，第一作者為天津工業(yè)大學李曉暉副教授。 本工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金以及天津市重點基金的支持。本工作感謝碩士生吳夢迪、高琳冉對論文工作做出的貢獻，同時對天津工業(yè)大學分析測試中心在分析測試方面提供的大力支持表示衷心感謝！


作者簡介：


  高輝，天津市特聘教授，曾入選教育部新世紀優(yōu)秀人才支持計劃、“天津市131創(chuàng)新型人才培養(yǎng)工程”第一層次人選、天津市創(chuàng)新人才推進計劃中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才，獲得天津市自然科學二等獎一項（排名第一）。主持國家自然科學基金項目6項、省部級項目7項。近年以通訊作者在Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Funct. Mater., J. Controlled Release, Aggregate, Nano Today, Acta Biomaterialia等雜志發(fā)表SCI論文1百余篇，他引4千余次，H因子37。主要從事生物醫(yī)用高分子和藥物靶向遞送研究。


  李曉暉，天津工業(yè)大學副教授，主持國家自然科學基金、天津市自然科學基金和企業(yè)橫向項目。相關(guān)成果發(fā)表在Advanced Materials, Advanced Functional Materials, Acta Biomaterialia, Chemical Engineering Journal等期刊，獲得多項授權(quán)專利。主要從事兩性離子多功能水凝膠的制備；腸道菌群調(diào)控活性材料的研制；防霧、抗凍、抗菌涂層的制備研究；抗腫瘤納米粒子材料的設(shè)計及功效研究。


  論文信息：Xiaohui Li, Mengdi Wu, Yu Wu, Youtao Xin, Linran Gao, Mahmoud Elsabahy, Xuan Wang, Jimin Zhang, Xiongwei Qu, Hui Gao*. Multifunctional nanodrug for simultaneously combating chemoresistance and immunosuppression in Fusobacterium nucleatum-associated colorectal cancer, Acta Biomaterialia, 2025.

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.actbio.2025.02.013

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（責任編輯：xu）
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