放療（RT）已被證明是通過引起直接DNA損傷來激活抗腫瘤免疫的有效策略，但由于環(huán)狀GMP-AMP合酶（cGAS）對胞質DNA（cDNA）的識別受損，通常反應率低。如何最大化實現(xiàn)放療的免疫效果仍需要進一步研究。針對該問題，南華大學藥學院喻翠云/魏華團隊近期報道了一種特異性的基于二甲雙胍（MET）的多功能納米復合物CS-MET/siTREX1（CSMT）用于促進cDNA積累，以最大限度地實現(xiàn)放射免疫治療并規(guī)避放療抵抗的研究。
在本研究中，該納米復合物由雙胍裝飾的CS（CS-MET）作為載體和3''''-5''''DNA核酸外切酶TREX1 siRNA（siTREX1）作為治療基因組成，通過放大初始DNA損傷信號來增強RT誘導的抗腫瘤免疫效果。CSMT納米復合物不僅通過MET修飾提高了基因轉染效率，而且還顯示出協(xié)同治療效果，包括MET對DNA修復的抑制作用和siTREX1對cDNA清除的衰減作用。CSMT納米復合物在Hepa1-6近端/遠端腫瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤作用，對原發(fā)腫瘤的腫瘤生長抑制（TGI）值為99.1%，并通過誘導免疫原性細胞死亡（ICD）顯著損害遠端腫瘤生長，促進腫瘤相關中性粒細胞（TAN）極化，并刺激腫瘤特異性記憶T細胞生成。
近年來，在包括圖像引導放射治療（RT）技術和適形調強技術等RT技術取得巨大進展的基礎上，RT的精準度得到了巨大的提升，其在腫瘤治療方面的作用和地位也逐漸提升。在臨床癌癥治療中，近半數(shù)的患者會接受RT或RT與其他治療方式相結合的治療方式。目前，RT已經被認為是治療肺癌、乳腺癌、食管癌、結直腸癌等大多數(shù)實體瘤的標準治療之一。隨著RT誘導的DNA損傷被揭示為抗腫瘤作用的主要機制，受腫瘤免疫療法的啟發(fā)，RT觸發(fā)的抗腫瘤免疫反應也成為了熱門的研究課題。細胞的游離胞質DNA（cDNA）能夠激活誘導RT抗腫瘤免疫的關鍵信號分子——DNA傳感器環(huán)GMP-AMP（cGAMP）合酶(cGAS)，隨后激活干擾素基因(STING)，緊接著通過刺激I型干擾素(IFN-I)和各種炎性細胞因子的釋放來驅動持續(xù)的抗腫瘤免疫反應。然而，經常遇到的RT耐藥性(很可能是由于cDNA積累不足和同時激活的DNA修復和清除系統(tǒng))導致相對較低的免疫反應率。因此，在腫瘤部位積累足夠多的RT誘導的cDNA可能使cGAS-STING途徑激活的抗腫瘤免疫實現(xiàn)最大化。
本研究使用雙胍修飾的CS（CS-MET）作為載體和3''''-5''''DNA核酸外切酶TREX1 siRNA（siTREX1）作為治療基因，構建多功能納米復合物CS-MET/siTREX1（CSMT）用于特異性放大DNA損傷，促進cDNA積累，最終增強RT誘導的抗腫瘤免疫。本研究通過體內體外評估，證明了該納米復合物能夠實現(xiàn)腫瘤部位的靶向遞送，促進腫瘤細胞中cDNA的累積，激活STING通路，最終實現(xiàn)最大化的抗腫瘤免疫治療，達到最佳的抗腫瘤效果。
總的來說，本研究通過構建一種特異性的DNA損傷放大器，實現(xiàn)了腫瘤部位的最大化放射免疫治療，系列實驗表明其具有強大的抗腫瘤效果，具有廣闊的應用前景。
圖1. CSMT納米復合物的抗腫瘤機制示意圖（a：放療抵抗的一般機制；b：CSMT的抗腫瘤作用機制）
圖2. CSMT體內抗腫瘤效果分析
該工作以“A Metformin-Based Multifunctional Nanoplatform as a DNA Damage Amplifier for Maximized Radio-Immunotherapy to Overcome Radiotherapy Resistance”為題發(fā)表于ACS Nano（DOI: 10.1021/acsnano.4c18627）。文章的通訊作者為湖南省中醫(yī)藥研究院喻翠云教授和南華大學藥學院魏華教授，南華大學碩士研究生何雙燕和衡陽醫(yī)學院博士研究生黃蘊、碩士研究生劉佳為論文共同第一作者。上述工作得到了國家自然科學基金項目、湖南省自然科學基金項目、湖南省科技創(chuàng)新領軍人才計劃項目、湖南省科技重點發(fā)展計劃項目等項目的支助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c18627
