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蘇州大學(xué)馮良珠/劉莊教授 Adv. Mater.：構(gòu)建具有DNA捕獲功能的特洛伊木馬樣錳-殼聚糖微粒用于增效放射免疫聯(lián)合治療研究
2025-02-19  來源：高分子科技

  前期研究表明，腫瘤放射治療會(huì)通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞釋放DNA片段來激活cGAS-STING信號(hào)通路啟動(dòng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，是放療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)的誘因之一。然后，考慮到負(fù)電性的DNA片段的入胞效率低下，開發(fā)具有能夠主動(dòng)捕獲放療中腫瘤細(xì)胞釋放的DNA片段并促進(jìn)其入胞效果，有效通過提升放療激活cGAS-STING信號(hào)通路的能力來實(shí)現(xiàn)高效的放射免疫協(xié)同治療。


  有鑒于此，蘇州大學(xué)馮良珠教授和劉莊教授團(tuán)隊(duì)最新研究結(jié)果表明，利用殼聚糖分子與錳離子之間的配位做合成了具有在復(fù)雜生理?xiàng)l件下選擇性捕獲DNA能力的錳-殼聚糖（CS-Mn）微粒，用于提高放射治療激活cGAS-STING的能力。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在水溶液中具有良好穩(wěn)定的CS-Mn微粒一旦加入生理溶液中則快速解離釋放線性殼聚糖分子，后者利用與DNA分子之間強(qiáng)烈的靜電相互可以在血清等復(fù)雜生理溶液中形成帶正電的DNA-CS配合物，進(jìn)而顯著增強(qiáng)DNA分子的入胞效率，并與Mn2+協(xié)同激活樹突狀細(xì)胞中的cGAS-STING通路并提升其抗原交叉呈遞能力。將其注射到腫瘤內(nèi)后，CS-Mn微粒協(xié)同局部放療釋放的DNA激活瘤內(nèi)cGAS-STING細(xì)胞通路，顯著提高瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞和前體耗竭型TCF-1+PD-1+CD8+T細(xì)胞，顯著提高對(duì)不同腫瘤模型中原發(fā)瘤（射線照射）和遠(yuǎn)端瘤（未照射）的抑制效果，與anti-PD-1免疫檢查點(diǎn)阻斷療法聯(lián)合后還能抑制腫瘤全身轉(zhuǎn)移（圖1）。這項(xiàng)工作報(bào)道了一種在復(fù)雜生理?xiàng)l件下具有高選擇性捕獲DNA片段能力的特洛伊木馬樣錳-殼聚糖微粒用于增效放射免疫聯(lián)合治療研究。相關(guān)工作以“DNA-Capturing Manganese-Coordinated Chitosan Microparticles Potentiate Radiotherapy via Activating the cGAS-STING Pathway and Maintaining Tumor-Infiltrating CD8+ T-Cell Stemness”為題發(fā)表在Advanced Materials上。文章的第一作者為蘇州大學(xué)功能納米與軟物質(zhì)研究院的碩士研究生張帥，通訊作者為馮良珠教授和劉莊教授。


圖1. DNA捕獲型特洛伊樣CS-Mn微粒增效放射免疫治療原理的示意圖


  殼聚糖是一種天然的陽(yáng)離子線性多糖，由于其強(qiáng)烈的DNA結(jié)合親和力，已被廣泛探索用于各種生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，包括基因遞送和DNA提取。然而，殼聚糖的強(qiáng)分子間/分子內(nèi)氫鍵使其僅溶于酸性溶液，從而限制了其在體內(nèi)的直接用途。因此，本研究利用Mn2+與殼聚糖氨基和羥基之間的弱配位相互作用，合成了在水中分散性良好的錳離子配位殼聚糖（CS-Mn）微粒。所獲得的CS-Mn微粒在磷酸鹽緩沖溶液中快速解離，即使在含血清的條件下，也能夠以94.2%的高效率動(dòng)態(tài)選擇性吸附DNA，并優(yōu)先與DNA組裝形成DNA-CS組裝體（圖2）。


圖2. CS-Mn微粒的合成與表征


  細(xì)胞實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CS-Mn微？梢源龠M(jìn)游離DNA片段進(jìn)入樹突狀細(xì)胞（DC），并與Mn2+協(xié)同作用，通過共同激活cGAS-STING信號(hào)通路刺激DC成熟（圖3）。


圖3. CS-Mn微粒體外激活cGAS-STING通路


  活體治療實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，放射治療后瘤內(nèi)注射CS-Mn微粒能夠有效抑制小鼠結(jié)腸癌腫瘤（CT26）模型中原發(fā)性和遠(yuǎn)處腫瘤的生長(zhǎng)。進(jìn)一步的研究表明，CS-Mn微粒的優(yōu)異的放射增敏能力歸因于它們能夠捕獲X射線照射后釋放的DNA片段（圖4）。


圖4. CS-Mn微粒增敏放射治療


  進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，CS-Mn微粒可以與放射治療協(xié)同作用，促進(jìn)傳統(tǒng)的1型樹突狀細(xì)胞（cDC1s）募集到腫瘤引流淋巴結(jié)中，增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)C(jī)D8+T細(xì)胞的干性，并激活先天抗腫瘤免疫（圖5）。


圖5. CS-Mn微粒與放射治療協(xié)同啟動(dòng)抗腫瘤免疫


  進(jìn)一步地，作者構(gòu)建了免疫原性較差的小鼠皮下Lewis肺癌腫瘤（LLC）模型，發(fā)現(xiàn)CS-Mn微粒能夠以劑量依賴的方式增強(qiáng)分割放療對(duì)原發(fā)性和遠(yuǎn)處腫瘤的治療效果。此外，作者還構(gòu)建了小鼠原位乳腺癌腫瘤（4T1）模型，發(fā)現(xiàn)CS-Mn微粒能夠有效地提高分割放療和抗PD-1免疫療法聯(lián)合治療的療效（圖6）。


圖6. CS-Mn微粒增敏分割放療和放射免疫治療


  總之，這項(xiàng)工作強(qiáng)調(diào)了一種巧妙的策略，可以制備特洛伊木馬狀的DNA捕獲微粒作為cGAS-STING激動(dòng)劑，用于有效的放射免疫治療？紤]到除手術(shù)外，幾乎所有癌癥治療方式都可以在殺傷腫瘤細(xì)胞的過程中促進(jìn)DNA片段的釋放，CS-Mn微粒有望普遍提高這些癌癥治療的療效。此外，CS-Mn微粒具有優(yōu)異的生物相容性、明確的組成和易于制備的工藝，在未來的臨床轉(zhuǎn)化中具有廣闊的應(yīng)用前景。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202418583

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（責(zé)任編輯：xu）
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