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南方醫(yī)大沈折玉教授 Biomaterials: 中空介孔三氧化二鐵納米藥物介導(dǎo)的瘤內(nèi)Fe3+/2+循環(huán)催化用于大腫瘤鐵死亡治療
2024-11-01  來源：高分子科技
關(guān)鍵詞：鐵死亡 抗腫瘤

  近年來，鐵死亡（ferroptosis）作為一種新型的程序性細(xì)胞死亡方式，因其在腫瘤治療中的潛力而受到廣泛關(guān)注。鐵死亡依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵離子和脂質(zhì)過氧化（LPO）的積累，與傳統(tǒng)的凋亡、自噬和壞死等細(xì)胞死亡方式不同，為腫瘤治療提供了一種新的策略。然而，內(nèi)源性鐵通常儲(chǔ)存在血紅蛋白、肌紅蛋白、鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白中，這顯著限制了腫瘤鐵死亡的治療效率。因此，直接將外源性鐵（Fe）輸送至腫瘤區(qū)域，是提升鐵死亡療法效果的一種傳統(tǒng)而有效的策略。盡管Fe2+能夠通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生羥基自由基（?OH），并在此過程中轉(zhuǎn)化為Fe3+（Fe2+ + H2O2 = Fe3+ + ?OH + OH-）。然而，Fe3+通過另一Fenton反應(yīng)逆轉(zhuǎn)為Fe2+的速率卻很緩慢（Fe3+ + H2O2 = Fe2+ + ?OOH + H+）。這一緩慢的轉(zhuǎn)化過程嚴(yán)重限制了鐵死亡療法在治療大腫瘤方面的療效。


  南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授課題組長(zhǎng)期聚焦于磁共振成像（MRI）造影劑及其腫瘤治療應(yīng)用研究，在近期工作基礎(chǔ)上（Adv. Mater. 2024, 36, 2313212; Adv. Mater. 2024, 36, 2309562; Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202318530; Adv. Mater. 2023, 35, 2305932; ACS Nano 2023, 17, 11492-11506; Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2209278; Adv. Funct. Mater. 2023, 33, 2213921; Adv. Sci. 2023, 10, 2205109; Biomaterials 2023, 302, 122300），本研究提出了一種腫瘤內(nèi)Fe3+/2+的循環(huán)催化的策略，以實(shí)現(xiàn)Fe3+向Fe2+的高效循環(huán)轉(zhuǎn)化，從而持續(xù)產(chǎn)生?OH，增強(qiáng)鐵死亡療法的效率，并最終實(shí)現(xiàn)對(duì)大型腫瘤模型的理想治療。具體地，沈折玉教授與陳超敏教授合作，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成員創(chuàng)新性地制備了一種新型的中空介孔氧化鐵納米粒子（HMISN），該納米粒子通過在其空心核心中裝載順鉑（CDDP）和釓-聚丙烯酸螯合物（GP），并在其表面修飾漆酶（LAC），成功合成了一種復(fù)合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC，實(shí)現(xiàn)了腫瘤內(nèi)Fe3+/2+的循環(huán)催化（圖1）。在酸性腫瘤微環(huán)境中，這些成分能夠逐漸釋放。漆酶和CDDP分別通過催化氧氣（O2）和激活腫瘤內(nèi)的NADPH氧化酶，產(chǎn)生大量的超氧陰離子（O2?-），O2?-隨后將Fe3+還原成Fe2+（Fe3+ + O2?- → Fe2+ + O2, k = 5 × 107 M-1 s-1），而Fe2+能進(jìn)一步與腫瘤微環(huán)境中的H2O2發(fā)生Fenton反應(yīng)，生成Fe3+和?OH。這個(gè)過程中，Fe3+被重新生成，繼續(xù)參與下一輪的催化循環(huán)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，復(fù)合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC對(duì)500 cm3的大腫瘤具有良好的治療效果，同時(shí)具有很高的生物安全性。


  該研究成果以“Cyclic catalysis of intratumor Fe3+/2+ initiated by a hollow mesoporous iron sesquioxide nanoparticle for ferroptosis therapy of large tumors”為題發(fā)表于生物材料領(lǐng)域頂級(jí)期刊Biomaterials（影響因子12.6，中科院小類一區(qū)）。


圖1. 復(fù)合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC的構(gòu)建及其利用Fe3+/2+循環(huán)催化的機(jī)制治療大腫瘤的示意圖。


  透射電鏡（TEM）、掃描電鏡（SEM）、納米粒子溶液照片、元素mapping、X射線光電子能譜（XPS）、磁滯回歸曲線、X射線衍射儀（XRD）和N2吸附脫吸附曲線等實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證實(shí)了復(fù)合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC的成功構(gòu)建（圖2）。


圖2. CDDP@GP@HMISN@LAC的制備與表征。


  圖3a闡釋了在LAC和還原型輔酶II（NADPH）的共同作用下，O2轉(zhuǎn)化為O2?-的過程。持續(xù)產(chǎn)生的O2?-進(jìn)一步促進(jìn)了Fe3+向Fe2+的還原，從而顯著加速了Fenton反應(yīng)的進(jìn)行（圖3b）。通過觀察納米粒子在不同pH值溶液中孵育后的形態(tài)變化，以及金屬離子（Fe、Gd、Pt）的釋放曲線，證實(shí)了該納米粒子在酸性條件下能夠加速降解。此外，XPS、菲咯啉比色實(shí)驗(yàn)、HPF熒光生成實(shí)驗(yàn)、TMB比色實(shí)驗(yàn)的結(jié)果均一致證明，該納米粒子在酸性環(huán)境中能夠有效促進(jìn)Fe3+向Fe2+的轉(zhuǎn)化（圖3c-o）。


圖3. CDDP@GP@HMISN@LAC在酸性條件下降解以及催化Fe3+/2+的表征。


  體內(nèi)治療結(jié)果表明，CDDP@GP@HMISN@LAC納米粒子能夠顯著抑制MCF-7/MDR耐藥腫瘤和體積達(dá)500 cm3的大型腫瘤模型的生長(zhǎng)，展現(xiàn)出卓越的腫瘤治療效果（圖4）。綜上所述，該研究工作充分證明了本文作者提出的腫瘤內(nèi)Fe3+/2+的循環(huán)催化策略及其構(gòu)建的復(fù)合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC在大腫瘤模型治療中的高效性，同時(shí)對(duì)正常組織和細(xì)胞的毒性極小。


圖4. 復(fù)合納米藥物CDDP@GP@HMISN@LAC的用于MCF-7/MDR耐藥腫瘤模型和500 cm3大腫瘤模型的治療評(píng)價(jià)。


  南方醫(yī)科大學(xué)博士研究生楊景為本文的第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授、陳超敏教授和李艷老師為通訊作者。這項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金和廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122793

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