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  改變腫瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制并克服傳統(tǒng)化療的局限性在現(xiàn)代腫瘤治療中具有重要意義。在誘導(dǎo)鐵死亡的同時(shí)，盡可能避免與鐵基載體相關(guān)的安全隱患，是癌癥治療中的一個(gè)頗有前景的前沿領(lǐng)域，但仍需進(jìn)一步深入研究。組氨酸磷酸酶（LHPP）已成為治療肝細(xì)胞癌（HCC）的新靶點(diǎn)，然而，其對(duì)抗HCC的具體分子機(jī)制尚不清楚。針對(duì)上述問題，南華大學(xué)藥學(xué)院喻翠云/魏華/張海濤團(tuán)隊(duì)近期報(bào)道了一種利用組氨酸磷酸酶誘導(dǎo)鐵死亡，實(shí)現(xiàn)肝細(xì)胞癌有效治療及闡明其串?dāng)_分子機(jī)制的研究。在本研究中，通過前期優(yōu)化的吉西他濱-油酸（GOA）前藥遞送miRNA-363-5p抑制劑（GOA/miR-363-5pi），探究了上調(diào)LHPP表達(dá)對(duì)誘導(dǎo)鐵死亡和腫瘤免疫原性的影響。GOA通過氫鍵實(shí)現(xiàn)了高效的miRNA包載，基于優(yōu)化的GOA/miRNA摩爾投料比250：1，得到了具有均一水合動(dòng)力學(xué)直徑的球形GOA/miR-363-5pi納米復(fù)合物。這種通過抑制PI3K/Akt通路的磷酸化觸發(fā)的LHPP-鐵死亡串擾治療模式，在Bel-7402腫瘤的裸鼠模型中通過LHPP觸發(fā)的不依賴鐵離子的鐵死亡和GOA誘導(dǎo)的化療二者的協(xié)同，實(shí)現(xiàn)了88.2%的顯著腫瘤抑制率。無(wú)血液學(xué)毒性和未發(fā)生明顯器官損傷有力支持了GOA/miR-363-5pi的體內(nèi)生物相容性。最后，這項(xiàng)研究還探討了GOA/miR-363-5pi激活腫瘤免疫原性的潛力。

  組氨酸磷酸酶（LHPP）是一種從健康器官組織的蛋白質(zhì)中去除組氨酸連接的磷酸基團(tuán)的蛋白質(zhì)，在2018年被報(bào)道為HCC的抑制因子。研究表明，LHPP主要表達(dá)于健康組織，在肝癌組織中幾乎檢測(cè)不到。并且，LHPP的缺乏與肝癌發(fā)生的增加有關(guān)，而LHPP的表達(dá)增強(qiáng)可以有效抑制肝癌細(xì)胞的增殖并保護(hù)肝臟功能。然而，LHPP影響腫瘤的具體機(jī)制尚不完全清楚，有限的公開報(bào)道表明這種作用機(jī)制伴隨著PI3K/Akt通路的失活。此外，低PI3K/Akt通路活性與乳腺癌中脂質(zhì)過氧化物積累有關(guān)，這是鐵死亡的標(biāo)志事件之一。據(jù)此可以合理地推測(cè)，上調(diào)LHPP表達(dá)水平有可能誘導(dǎo)不依賴鐵離子的鐵死亡以治療HCC。課題組長(zhǎng)期致力于發(fā)展針對(duì)肝細(xì)胞癌（HCC）的高效治療策略，通過遞送miR-122有效抑制了HCC，實(shí)現(xiàn)了化療和基因治療的協(xié)同治療，但治療效果仍然有限。因此，迫切需要改變傳統(tǒng)的抗癌技術(shù)——轉(zhuǎn)向可能改變細(xì)胞死亡方式或激活腫瘤細(xì)胞免疫原性的創(chuàng)新方法。

  本研究為了克服傳統(tǒng)化療/基因聯(lián)合治療中的局限性，使用前期開發(fā)的吉西他濱-油酸前藥（GOA）遞送miR-363-5p抑制劑（miR-363-5pi），通過上調(diào)LHPP表達(dá)激活的鐵死亡，有效治療HCC。同時(shí)將miR-765抑制劑（miR-765i）作為平行對(duì)照組。GOA和miR抑制劑通過氫鍵和疏水相互作用形成非陽(yáng)離子納米復(fù)合（GOA/miR）。本研究進(jìn)行了全面的體外和體內(nèi)評(píng)估，以證明這種納米復(fù)合物在HCC治療中介導(dǎo)鐵死亡的有效性，并揭示了潛在機(jī)制。

  總的來說，本研究首次闡明了LHPP通過誘導(dǎo)鐵死亡治療HCC的確切機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了化療和基因治療向激活腫瘤細(xì)胞免疫原性和鐵死亡的轉(zhuǎn)變，為HCC的臨床治療奠定了新的基礎(chǔ)。

圖1. GOA/miR納米復(fù)合物的制備，及抗肝癌的機(jī)制示意圖。

圖2. GOA/miR-363-5pi納米復(fù)合物通過上調(diào)LHPP實(shí)現(xiàn)HCC鐵死亡

  該工作以“Histidine phosphatase-ferroptosis crosstalk modulation for efficient hepatocellular carcinoma treatment”為題發(fā)表于Journal of Nanobiotechnology（中科院1區(qū)）。文章的通訊作者為南華大學(xué)藥學(xué)院喻翠云教授、魏華教授和張海濤博士，南華大學(xué)博士研究生秦陽(yáng)和碩士研究生凌小麗為論文的共同第一作者。上述工作得到了湖南省科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目、湖南省科技重點(diǎn)發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目、湖南省教育局科研基金項(xiàng)目、湖南省自然科學(xué)基金項(xiàng)目、湖南省衛(wèi)健委科研項(xiàng)目、國(guó)家大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目等項(xiàng)目的支助。

  論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s12951-024-02918-2?utm_source=rct_congratemailt&utm_medium=email&utm_campaign=oa_20241015&utm_content=10.1186%2Fs12951-024-02918-2