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王浩/徐萬海/喬增瑩/孫濤壘《Nat. Commun.》：體內(nèi)組裝增強(qiáng)結(jié)合效應(yīng)增強(qiáng)腫瘤特異性鐵死亡治療
2024-01-16  來源：高分子科技

  國家納米科學(xué)中心王浩研究員、喬增瑩研究員，哈醫(yī)大附屬腫瘤醫(yī)院徐萬海教授及武漢理工大學(xué)孫濤壘教授等在Nature Communications發(fā)表題為“In vivo assembly enhanced binding effect augments tumor specific ferroptosis therapy”的研究論文，通過將GPX4抑制環(huán)肽與pH敏感片段、鐵卟啉修飾的組裝肽結(jié)合，設(shè)計(jì)合成多肽-鐵卟啉偶聯(lián)物（Gi-F-CAA）。在腫瘤的酸性微環(huán)境下，由于CAA水解后Gi-F-CAA的疏水相互作用增強(qiáng)，自組裝成納米顆粒（Gi-F），提高了腫瘤的內(nèi)吞效率。Gi-F通過組裝增強(qiáng)結(jié)合（AEB）效應(yīng)對(duì)GPX4活性表現(xiàn)出顯著抑制作用，增強(qiáng)了基于鐵卟啉的芬頓反應(yīng)的氧化應(yīng)激。綜上所述，該設(shè)計(jì)通過改善腫瘤滲透、內(nèi)吞和GPX4抑制，最終通過鐵死亡增強(qiáng)其抗腫瘤活性。



本文要點(diǎn)：


（1）通過模擬計(jì)算表明，Gi-F-CAA水解掉CAA后會(huì)自發(fā)組裝成納米顆粒，組裝體Gi-F可以通過多價(jià)鍵效應(yīng)與GPX4結(jié)合；與此同時(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與單分子相比，Gi-F表現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)，并且Gi-F與GPX4的親和力顯著提升； 



  （2）體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Gi-F-CAA具有更好的腫瘤滲透能力，同時(shí)通過原位酸響應(yīng)組裝，Gi-F-CAA實(shí)現(xiàn)了腫瘤濃度依賴性富集，腫瘤富集量顯著提升，同時(shí)血液快速清除，肝、腎快速代謝； 



  （3）在細(xì)胞水平上，通過檢測(cè)細(xì)胞活性、GPX4活性、鐵含量、ROS產(chǎn)生及LPO含量等，詳細(xì)證明了Gi-F-CAA相比于多種對(duì)照分子具有特異性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡的特性與優(yōu)勢(shì)；



  （4）在多種腫瘤模型上，詳細(xì)證明了Gi-F-CAA體現(xiàn)出高效腫瘤生長(zhǎng)抑制的活性，有效克服耐藥、延長(zhǎng)小鼠的生存期。 



  綜上所述，研究結(jié)果表明，這種具有AEB效應(yīng)的多肽-鐵卟啉偶聯(lián)物設(shè)計(jì)可以通過誘導(dǎo)鐵凋亡來提高治療效果，為克服化療耐藥提供了一種替代策略。哈醫(yī)大附屬腫瘤醫(yī)院侯大勇教授、武漢理工大學(xué)程冬炳教授及國家納米科學(xué)中心張薿元博士為共同第一作者，上述研究工作得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金、中科院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金區(qū)域重點(diǎn)項(xiàng)目的支持。


  原文鏈接：

  Da-Yong Hou#, Dong-Bing Cheng#, Ni-Yuan Zhang#, Zhi-Jia Wang, Xing-Jie Hu, Xin Li, Mei-Yu Lv, Xiang-Peng Li, Ling-Rui Jian, Jin-Peng Ma, Taolei Sun*, Zeng-Ying Qiao*, Wanhai Xu* & Hao Wang*. In vivo assembly enhanced binding effect augments tumor specific ferroptosis therapy. Nature Communications (2024) 15:454. 

  https://www.nature.com/articles/s41467-023-44665-2

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