80电影天堂网,少妇高潮一区二区三区99,jαpαnesehd熟女熟妇伦,无码人妻精品一区二区蜜桃网站

搜索：  
東華大學(xué)史向陽(yáng)教授/沈明武研究員團(tuán)隊(duì) AFM: 雙驅(qū)動(dòng)納米馬達(dá)用于高效腫瘤光熱治療及治療后炎癥緩解
2025-03-17  來(lái)源：高分子科技

  最近的研究中，可將外部能量或化學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為機(jī)械動(dòng)能的自推進(jìn)納米馬達(dá)因其在生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的巨大潛力而受到越來(lái)越多的關(guān)注。與傳統(tǒng)無(wú)運(yùn)動(dòng)特征的納米載體系統(tǒng)相比，納米馬達(dá)的運(yùn)動(dòng)能力使其可以主動(dòng)穿透細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，并實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)的腫瘤滲透。納米馬達(dá)可將激光的光能轉(zhuǎn)化為熱能，從而通過熱泳動(dòng)驅(qū)動(dòng)用于細(xì)胞內(nèi)藥物遞送及組織穿透？紤]到金（Au）的光熱特性，不同形態(tài)的Au已通過共價(jià)結(jié)合或噴射涂層技術(shù)與納米載體結(jié)合以構(gòu)建熱泳納米馬達(dá)。然而，在這些納米馬達(dá)中Au的尺寸大多數(shù)都大于10 nm，這不利于最大化Au的光熱轉(zhuǎn)化效率及納米醫(yī)學(xué)應(yīng)用，并且尺寸較小的Au更易實(shí)現(xiàn)在納米馬達(dá)上的可控分布。最近，荷蘭埃因霍溫理工大學(xué)Jan van Hest教授課題組將聚乙二醇-b-聚（D，L-丙交酯）（PEG-PDLLA）共聚物自組裝，通過透析誘發(fā)形變制備了碗狀聚合物囊泡（bowl-shape Polymersomes），因其形貌類似口形紅細(xì)胞又可稱為Stomatocytes。各向異性的Stomatocytes自帶的不對(duì)稱流線型結(jié)構(gòu)使其可在外部刺激的推動(dòng)下進(jìn)行定向運(yùn)動(dòng)，因而被作為納米馬達(dá)的基底平臺(tái)，進(jìn)行了廣泛研究。其中，涂覆了Au的Stomatocytes（Au-Stomatocytes）可以利用Au的光熱特性，在激光照射下進(jìn)行定向的熱泳動(dòng)，并具有觸發(fā)光熱治療（photothermal therapy, PTT）的潛力。此外，Stomatocytes的內(nèi)部空腔還可進(jìn)一步用于負(fù)載藥物或功能化納米顆粒，從而擴(kuò)展Stomatocytes的治療活性。


  考慮到腫瘤的高效治療如化療、放療及PTT等總是伴隨著腫瘤細(xì)胞免疫原性死亡的發(fā)生，這將導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的釋放和抗腫瘤免疫的激活。然而，在PTT過程中對(duì)腫瘤部位進(jìn)行局部激光照射引起的高溫會(huì)使大多數(shù)腫瘤細(xì)胞壞死，從而釋放過量的DAMPs、誘發(fā)炎癥反應(yīng)、引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，使光照區(qū)域皮膚嚴(yán)重?fù)p傷并使腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。因此，有必要設(shè)計(jì)一種智能納米藥物，可在PTT后緩解過度活化的免疫反應(yīng)，從而在抗腫瘤免疫激活和炎癥反應(yīng)可控性之間取得平衡。


  為了最大限度地發(fā)揮Au-Stomatocytes在PTT中的優(yōu)勢(shì)，東華大學(xué)史向陽(yáng)教授/沈明武研究員團(tuán)隊(duì)將具有多種類酶活性和抗炎能力的氧化鈰納米顆粒（CeO2-x NPs）整合進(jìn)Stomatocyte體系中，通過簡(jiǎn)單的方法制備了一種表面修飾金納米顆粒（Au NPs）、內(nèi)部負(fù)載CeO2-x NPs、外圍進(jìn)一步仿生偽裝癌細(xì)胞膜（cancer cell membranes，CM）的納米藥物，可作為雙驅(qū)動(dòng)納米馬達(dá)用于運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)的腫瘤PTT（圖1）。負(fù)載的CeO2-x NPs不僅可以作為炎癥清除劑調(diào)控PTT后的炎性腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment, TME），還可以利用類酶活性在缺氧的TME中產(chǎn)生O2，進(jìn)一步增強(qiáng)PTT的效果。


圖1. Ce/Au-Stomatocytes@CM的合成及其用于體內(nèi)抗腫瘤光熱治療示意圖。


  研究團(tuán)隊(duì)首先將PEG-PDLLA共聚物自組裝并誘導(dǎo)形變得到了Stomatocytes，隨后將通過沉淀法制備的CeO2-x NPs包封在Stomatocytes內(nèi)部，并通過原位還原在Ce-Stomatocytes表面緊密堆積一層Au NPs得到了Ce/Au-Stomatocytes。Cryo-TEM圖像證明了Stomatocytes的合成及CeO2-x NPs、Au NPs的成功負(fù)載（圖2A-E）。接下來(lái)，在不同條件下分析了Ce/Au-Stomatocytes的類酶活性。結(jié)果表明Ce/Au-Stomatocytes在光熱后溫?zé)、微酸性的TME中，可以利用Ce的類酶活性，清除ROS、將·O2-轉(zhuǎn)化為H2O2、分解H2O2產(chǎn)生O2（圖2F-L）。


圖2.（A-E）不同階段Stomatocytes的cryo-TEM圖；（F）Ce/Au-Stomatocytes的類酶活性作用機(jī)制；（G-I）不同條件下Ce/Au-Stomatocytes的類CAT酶活性；（J-L）不同條件下Ce/Au-Stomatocytes的類SOD酶活性。


  隨后，考慮到負(fù)載的Au NPs具有光熱特性，研究團(tuán)隊(duì)在不同條件下分析了Ce/Au-Stomatocytes的光熱升溫性能。在激光照射下，Ce/Au-Stomatocytes可以有效地將光能轉(zhuǎn)化為熱能，使分散液溫度升高，并表現(xiàn)出良好的光熱穩(wěn)定性（圖3A-C）。接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)通過NTA跟蹤分析了Ce/Au-Stomatocytes在H2O2溶液中或在激光驅(qū)動(dòng)下的運(yùn)動(dòng)性能。在激光照射下，Ce/Au-Stomatocytes可以進(jìn)行與光源方向相反的定向運(yùn)動(dòng)（圖3D-E）。這可能是由于Stomatocytes的不對(duì)稱結(jié)構(gòu)導(dǎo)致沉積的Au NPs沿Stomatocytes軸向不均勻排列，這使得激光照射時(shí)由Au NPs介導(dǎo)的等離子體產(chǎn)熱分布不均勻，從而產(chǎn)生溫度梯度，使Ce/Au-Stomatocytes進(jìn)行負(fù)趨光性的定向運(yùn)動(dòng)。隨后，由于Ce的類CAT酶活性，Ce/Au-Stomatocytes在H2O2溶液中可依靠Ce在內(nèi)部空腔中產(chǎn)生O2，隨著O2溢出驅(qū)動(dòng)Stomatocytes進(jìn)行非定向運(yùn)動(dòng)（圖3F-G）。在H2O2和激光共同存在時(shí)，Ce/Au-Stomatocytes恢復(fù)了逆向光源的定向運(yùn)動(dòng)，主要由激光主導(dǎo)（圖3H-I）。因此，當(dāng)Ce/Au-Stomatocytes到達(dá)腫瘤部位后，可以在過表達(dá)H2O2的TME中進(jìn)行O2驅(qū)動(dòng)的非定向自主運(yùn)動(dòng)，從而在一定程度上促進(jìn)Ce/Au-Stomatocytes在腫瘤中的滲透；而在對(duì)腫瘤部位進(jìn)行激光照射后，可使Ce/Au-Stomatocytes進(jìn)行相對(duì)較快的定向運(yùn)動(dòng)，從而進(jìn)一步增強(qiáng)其腫瘤滲透。


圖3.（A-C）Ce/Au-Stomatocytes的光熱性能；（D-I）Ce/Au-Stomatocytes在不同條件下的運(yùn)動(dòng)性能。


  接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)將提取了4T1細(xì)胞的細(xì)胞膜包覆在Ce/Au-Stomatocytes表面獲得了Ce/Au-Stomatocytes@CM，通過cryo-TEM及SDS-PAGE證明了Ce/Au-Stomatocytes@CM的成功制備（圖4A-B）。Ce/Au-Stomatocytes@CM仍然表現(xiàn)出穩(wěn)定的類CAT酶活性、類SOD酶活性和清除ROS的能力，為利用Ce/Au-Stomatocytes@CM在PTT后的TME中緩解乏氧及抑制炎癥提供了可能性（圖4C-E）。細(xì)胞吞噬實(shí)驗(yàn)證明，H2O2及激光照射可以通過驅(qū)動(dòng)機(jī)械運(yùn)動(dòng)幫助Ce/Au-Stomatocytes穿透細(xì)胞膜進(jìn)入4T1細(xì)胞（圖4F）。而4T1細(xì)胞膜的包覆則使Ce/Au-Stomatocytes@CM在4T1細(xì)胞中的吞噬量顯著增高，表明CM可賦予Ce/Au-Stomatocytes對(duì)4T1細(xì)胞的同源靶向性（圖4G）。研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)評(píng)估了Ce/Au-Stomatocytes@CM在激光照射下的直接癌細(xì)胞殺傷能力，結(jié)果表明Ce/Au-Stomatocytes@CM + Laser可實(shí)現(xiàn)最有效的癌細(xì)胞抑制，并通過PTT誘導(dǎo)顯著的癌細(xì)胞凋亡（圖4H-J）。


圖4.Ce/Au-Stomatocytes@CM的（A）cyro-TEM圖及（B）SDS-PAGE圖；（C-E）Ce/Au-Stomatocytes@CM在不同條件下的類酶活性；（F）不同Stomatocytes在4T1細(xì)胞中的吞噬情況；（G）Ce/Au-Stomatocytes@CM在不同細(xì)胞中的吞噬情況；經(jīng)不同處理后4T1細(xì)胞的（H）細(xì)胞活力圖及（I-J）凋亡情況流式分析圖。


  隨后，研究團(tuán)隊(duì)分析了Ce/Au-Stomatocytes@CM在體外3D腫瘤細(xì)胞球及小鼠體內(nèi)腫瘤中的滲透能力（圖5）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CM的包覆使Au-Stomatocytes@CM具有增強(qiáng)的腫瘤積累，而Ce的加入可通過驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)在一定程度上改善Ce/Au-Stomatocytes@CM的滲透性及腫瘤分布。進(jìn)一步的激光照射使Ce/Au-Stomatocytes@CM 在細(xì)胞球及腫瘤中的滲透最強(qiáng)，表明激光觸發(fā)的定向機(jī)械運(yùn)動(dòng)可以幫助Stomatocytes在腫瘤中進(jìn)一步擴(kuò)散。這些結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了Ce/Au-Stomatocytes@CM的運(yùn)動(dòng)特性對(duì)其腫瘤滲透的正向影響。


圖5.不同情況下Stomatocytes在（A）3D腫瘤細(xì)胞球中的滲透情況及（B-E）小鼠體內(nèi)的生物分布（I: Au-Stomatocytes, II: Au-Stomatocytes@CM, III: Ce/Au-Stomatocytes@CM, and IV: Ce/Au-Stomatocytes@CM + Laser）。


  最后，研究團(tuán)隊(duì)建立了小鼠體內(nèi)4T1皮下瘤模型，用于研究Ce/Au-Stomatocytes@CM + Laser的體內(nèi)腫瘤抑制效率。Ce/Au-Stomatocytes@CM可通過激光誘導(dǎo)的PTT顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)（圖6A-B）。治療后小鼠腫瘤凋亡率增加、乏氧指標(biāo)（HIF-1α）表達(dá)下降，表明Ce的加入可通過緩解腫瘤部位的乏氧程度，增強(qiáng)PTT的治療效果（圖6C-D）。此外，治療后對(duì)各組腫瘤外側(cè)皮膚進(jìn)行H&E切片發(fā)現(xiàn)，相較于PBS組，Au-Stomatocytes@CM + Laser組真皮層中腺體減少，而炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)明顯增加（圖6E中紅框區(qū)域）。相反，Ce/Au-Stomatocytes@CM + Laser組的皮膚切片中并未觀察到明顯的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。同時(shí)，Ce的加入使小鼠血清中促炎因子表達(dá)水平降低，表明Ce的加入緩解了PTT引起的炎癥反應(yīng)（圖6F）。這可能是由于Ce的類酶活性使負(fù)載了Ce的Ce/Au-Stomatocytes@CM可以清除部分活性氧，從而在一定程度上抑制了腫瘤部位在PTT后的炎癥水平，這將有利于PTT 后皮膚創(chuàng)面的愈合。


圖6.（A）體內(nèi)抗腫瘤治療時(shí)間線；（B）治療期間各組小鼠腫瘤體積變化；治療后各組小鼠（C）腫瘤細(xì)胞凋亡率及（D）HIF-1α表達(dá)水平；治療后各組（E）腫瘤外側(cè)皮膚的H&E 染色分析及（F）血清中細(xì)胞因子的表達(dá)情況。


  總的來(lái)說(shuō)，該研究設(shè)計(jì)的基于Stomatocytes的納米馬達(dá)具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)：1）表面沉積的Au NPs賦予了Stomatocytes光熱性能及運(yùn)動(dòng)特性，使其可以在激光照射下進(jìn)行自主運(yùn)動(dòng)穿透腫瘤進(jìn)行PTT；2）CeO2-x NPs的類酶活性使Stomatocytes不僅可以在TME中產(chǎn)生O2用于驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)、緩解腫瘤乏氧，還可以清除ROS以調(diào)控PTT后的炎癥水平；3）經(jīng)CM仿生后的Ce/Au-Stomatocytes@CM可通過同源靶向聚集在腫瘤部位，在激光照射下穿透腫瘤進(jìn)行PTT，同時(shí)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)緩解激光照射對(duì)表層皮膚的損傷。


  以上研究成果以“Oxygen and Heat Dual-Driven Stomatocyte Nanomotors for Highly Efficient Inflammation-Relieved Breast Tumor Photothermal Therapy”為題，在線發(fā)表于國(guó)際著名期刊Advanced Functional Materials (DOI: 10.1002/adfm.202500113)。東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院史向陽(yáng)教授、沈明武研究員與荷蘭埃因霍溫理工大學(xué)Jan C.M. van Hest教授為共同通訊作者，東華大學(xué)博士生郭云琦為第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金區(qū)域創(chuàng)新發(fā)展聯(lián)合基金項(xiàng)目、上海市科委政府間國(guó)際合作項(xiàng)目及國(guó)家留學(xué)基金委創(chuàng)新人才培養(yǎng)計(jì)劃等的資助。


  文章鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202500113

版權(quán)與免責(zé)聲明：中國(guó)聚合物網(wǎng)原創(chuàng)文章？锘蛎襟w如需轉(zhuǎn)載，請(qǐng)聯(lián)系郵箱：info@polymer.cn，并請(qǐng)注明出處。
（責(zé)任編輯：xu）
【大 中 小】【打印】【關(guān)閉】

誠(chéng)邀關(guān)注高分子科技

更多>>最新資訊
更多>>科教新聞