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東南大學(xué)葛麗芹教授團(tuán)隊(duì) Adv. Sci.：開發(fā)甘露糖修飾金屬-多酚微膠囊 重塑巨噬細(xì)胞表型助力腫瘤免疫治療
2025-03-05  來源：高分子科技
關(guān)鍵詞：微膠囊 抗腫瘤 免疫治療

  微膠囊因其獨(dú)特的核殼結(jié)構(gòu)而成為一種有前景的藥物遞送系統(tǒng)，可以裝載貨物或進(jìn)行功能修飾。隨著免疫療法的發(fā)展，抗原、藥物、免疫刺激分子或佐劑已被包封至微膠囊中，以實(shí)現(xiàn)高負(fù)載效率和可控釋放，從而提高治療效果。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境中的關(guān)鍵免疫細(xì)胞，其表型極化直接影響抗腫瘤免疫效果。當(dāng)前基于微膠囊載體的治療策略多依賴外源免疫調(diào)節(jié)劑激活巨噬細(xì)胞，如何賦予遞送系統(tǒng)自身免疫調(diào)節(jié)功能，成為提升腫瘤免疫治療效率的重要挑戰(zhàn)。


  研究發(fā)現(xiàn)，糖基化蛋白可通過激活相關(guān)信號(hào)通路（如核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPK通路）誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1極化。作為一種合成糖基化蛋白的方法，美拉德反應(yīng)是一種非酶促反應(yīng)，涉及蛋白質(zhì)的自由氨基與還原糖的羰基之間的反應(yīng)。這是一種自然發(fā)生的過程，不需要額外的化學(xué)物質(zhì)，并且可以在安全和可控的條件下進(jìn)行。D-甘露糖（以下簡(jiǎn)稱“甘露糖”）是一種還原糖，在被免疫細(xì)胞通過C型凝集素受體識(shí)別和攝取后在免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。因此，甘露糖糖基化的蛋白質(zhì)可能對(duì)巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出高親和力和免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)。具體而言，現(xiàn)有研究表明糖基化，特別是賴氨酸糖基化能改變蛋白質(zhì)構(gòu)象并進(jìn)而誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)促炎細(xì)胞因子，如TNF-α和IL-1β。團(tuán)隊(duì)之前的研究展示了通過在牛血清白蛋白微氣泡（BSA MBs）上組裝金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)來一步生成功能性微膠囊。因此，他們進(jìn)一步假設(shè)甘露糖糖基化的BSA（Man-BSA）不僅可以作為微膠囊制備的模板，而且還能留在所得膠囊上誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化，從而賦予微膠囊固有的免疫調(diào)節(jié)特性。



  近日，東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院葛麗芹教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合海軍醫(yī)科大學(xué)馮飛靈教授、南京醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院劉方舟教授，通過創(chuàng)新的一步組裝法，在甘露糖基化牛血清白蛋白微氣泡（Man-BSA MBs）表面同時(shí)負(fù)載多巴胺修飾的透明質(zhì)酸（HADA）與Fe3?，成功構(gòu)建具有免疫調(diào)節(jié)功能的金屬-多酚微膠囊（mMPMs）。利用美拉德反應(yīng)早期形成的Man-BSA經(jīng)超聲處理生成微氣泡模板，隨后通過HADA與Fe3?的配位作用實(shí)現(xiàn)快速自組裝。質(zhì)譜分析表明，Man-BSA中賴氨酸糖基化位點(diǎn)占比高達(dá)94.88%。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，mMPMs中的Man-BSA不僅能有效促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)吞作用，還可誘導(dǎo)促炎介質(zhì)積累，通過蛋白質(zhì)組學(xué)和流式細(xì)胞術(shù)分析明確驗(yàn)證了其對(duì)巨噬細(xì)胞向M1型極化的驅(qū)動(dòng)作用。隨后，研究團(tuán)隊(duì)通過系統(tǒng)的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物模型證實(shí)了mMPMs能顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)。該微膠囊無需外源藥物即可直接誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1型極化，顯著增強(qiáng)抗腫瘤效果，為開發(fā)具有內(nèi)在免疫活性的遞送系統(tǒng)提供了新思路。


圖1. 甘露糖化的金屬-多酚微膠囊的制備及其介導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞極化和調(diào)控腫瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制 （圖源Advanced Science）


  在這項(xiàng)工作中，研究團(tuán)隊(duì)通過優(yōu)化美拉德反應(yīng)條件（65°C、20小時(shí)、甘露糖與BSA質(zhì)量比1:1），成功制備了Man-BSA。隨后，基于Man-BSA微氣泡為模板，通過HADA與Fe3?的配位作用，一步自組裝形成mMPMs。掃描電鏡顯示其表面光滑，平均粒徑5.26±2.04 μm。紫外光譜顯示mMPMs具有pH響應(yīng)性。進(jìn)一步，mMPMs被發(fā)現(xiàn)可以顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)化；钚匝鯔z測(cè)顯示，mMPMs誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞內(nèi)ROS水平較對(duì)照組明顯提高，并上調(diào)促炎因子TNF-α、iNOS表達(dá)，同時(shí)抑制抗炎標(biāo)志物CD206、ARG-1。流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)，mMPMs可將M2型巨噬細(xì)胞的CD86陽(yáng)性率提升至18.7%，具有將M2表型巨噬細(xì)胞向M1表型重新極化的能力。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，mMPMs激活巨噬細(xì)胞NF-κB信號(hào)通路，促炎因子TNF-α和前列腺素合成酶（PTGS2）表達(dá)顯著上調(diào)，同時(shí)抑制免疫抑制因子MIF-CD74軸；蚣患治霰砻鳎mMPMs通過調(diào)控趨化因子分泌（如CXCL2）和T細(xì)胞激活相關(guān)通路，重塑腫瘤免疫微環(huán)境。體外實(shí)驗(yàn)中，mMPMs激活的巨噬細(xì)胞條件培養(yǎng)基使4T1細(xì)胞存活率降至35%。在4T1荷瘤小鼠模型中，mMPMs治療可抑制腫瘤體積生長(zhǎng)，顯著降低肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量。免疫分析顯示，腫瘤內(nèi)M1型巨噬細(xì)胞比例以及CD4?和CD8?T細(xì)胞浸潤(rùn)都明顯提高？偟膩碚f，該研究創(chuàng)新性地開發(fā)了一種具有內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)功能的甘露糖化金屬-多酚微膠囊。通過精準(zhǔn)控制美拉德反應(yīng)保留高比例賴氨酸糖基化位點(diǎn)，結(jié)合微氣泡模板與金屬-多酚網(wǎng)絡(luò)自組裝技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了無需外源藥物的巨噬細(xì)胞M1極化調(diào)控。該微膠囊通過激活NF-κB信號(hào)通路、誘導(dǎo)ROS生成及促炎因子分泌，有效逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制微環(huán)境，為開發(fā)新一代腫瘤免疫治療平臺(tái)提供了重要策略。


圖2. HADA的合成以及mMPMs的制備（圖源Advanced Science）


  研究成果以"Mannose-Glycated Metal-Phenolic Microcapsules Orchestrate Phenotype Switch of Macrophages for Boosting Tumor Immunotherapy"為題發(fā)表于《Advanced Science》。東南大學(xué)生物科學(xué)與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士生譚鑫為第一作者，葛麗芹教授、馮飛靈教授、劉方舟教授為共同通訊作者。


  原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415565

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