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  脊髓損傷修復(fù)是世界性的醫(yī)學(xué)難題，每年有超過(guò)30萬(wàn)的脊髓損傷病例。脊髓損傷后發(fā)生一系列生理及病理反應(yīng)在損傷部位形成一個(gè)不利于神經(jīng)再生的微環(huán)境。

  脊髓損傷后小膠質(zhì)細(xì)胞作為脊髓固有的天然性免疫細(xì)胞快速激活，激活的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞可以持續(xù)性地處于活化狀態(tài)，分泌大量的促炎因子參與形成損傷后的再生抑制微環(huán)境進(jìn)而阻礙脊髓損傷的修復(fù)。因此，如何調(diào)控脊髓損傷中小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的持續(xù)性促炎反應(yīng)是重塑脊髓損傷再生微環(huán)境的一個(gè)重要策略。

  中科院遺傳發(fā)育所戴建武研究員再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)集落刺激因子I受體抑制劑（PLX3397）可以安全、有效、特異的清除脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞（圖1），可以將脊髓損傷后過(guò)度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞替換為再殖的低炎癥、未激活的小膠質(zhì)細(xì)胞。在此基礎(chǔ)之上，研發(fā)可以在損傷區(qū)快速凝固的光敏水凝膠，聯(lián)合PLX3397應(yīng)用于小鼠全橫斷脊髓損傷修復(fù)（圖2）。

圖1. PLX3397藥物分別處理0、7和14天后脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫熒光圖像。

圖2.（A）脊髓損傷模型和實(shí)驗(yàn)示意圖（B）Iba1陽(yáng)性小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的分支狀和激活態(tài)表型。（C-F）定量分析Control、Gelatin、MDR和MDR+Gelain四組中各種表型小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的百分比。

  利用此方法可以顯著降低脊髓損傷后激活的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的持續(xù)性促炎反應(yīng)，促炎因子IL-6、TNF-α、CCL2、IFN-γ，iNOS和IL-1β的表達(dá)大幅度下降。降低脊髓損傷后激活的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的持續(xù)性促炎反應(yīng)可以有效促進(jìn)脊髓損傷區(qū)的Tuj-1陽(yáng)性神經(jīng)元的產(chǎn)生。進(jìn)一步地，利用 Nestn-CreER^T2;LSL-tdTomato譜系示蹤小鼠發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞再殖情況下，可促進(jìn)激活Nestin陽(yáng)性的子代細(xì)胞更多的遷移至損傷區(qū)并分化成為T(mén)uj-1陽(yáng)性神經(jīng)元。該水凝膠構(gòu)建了一個(gè)低炎癥，利于脊髓損傷修復(fù)的再生微環(huán)境。

  本研究成果發(fā)表于《Biomaterials》雜志,論文第一作者為中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所博士生馬德尊，通訊作者為中科院遺傳發(fā)育所再生醫(yī)學(xué)中心的戴建武研究員，共同通訊作者為中國(guó)科學(xué)院蘇州納米技術(shù)與納米仿生研究所沈賀副研究員。該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家基金委重大項(xiàng)目、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專(zhuān)項(xiàng)等的資助。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2020.119830