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  腫瘤放射治療是采用電離輻射針對局部腫瘤進(jìn)行殺傷的臨床治療手段。然而，放療治療效果往往受到腫瘤放療耐受、照射劑量不足以及治療期間無法實(shí)時(shí)、快速可視化治療效果等方面的限制。貴金屬納米材料能高效吸收輻射線沉積的輻射能量，可作為放療增敏劑用于增強(qiáng)放療治療效果。然而，這一策略也面臨著腫瘤深部組織滲透的障礙。因此，迫切需要開發(fā)能夠促進(jìn)放療增敏劑腫瘤內(nèi)滲透，又能實(shí)時(shí)報(bào)告腫瘤放療效果的新型放療策略。

  最近，來自中國科大生命科學(xué)學(xué)院的王育才教授團(tuán)隊(duì)在ACS Nano上報(bào)道了一種能夠同時(shí)增強(qiáng)主動(dòng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)擴(kuò)散引起腫瘤深部組織滲透增強(qiáng)的放療增敏劑--金納米顆粒石榴組裝體（RNPs），并能夠?qū)崿F(xiàn)實(shí)時(shí)、可視化放療效果的反饋報(bào)告。RNPs在中性pH條件下保持穩(wěn)定的大尺寸以延長血液循環(huán)，實(shí)現(xiàn)腫瘤部位高效富集；而在腫瘤pH條件下，RNPs內(nèi)部的酸響應(yīng)聚合物會(huì)發(fā)生質(zhì)子化引起顆粒崩解，釋放出大量的表面正電性的超小金顆粒，其可以借助尺寸和正電荷介導(dǎo)的被動(dòng)擴(kuò)散和主動(dòng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)現(xiàn)腫瘤深層滲透，顯著增敏了腫瘤深部組織的放療（圖1）。根據(jù)細(xì)胞凋亡過程中caspase-3活化程度，超小金顆�？舍尫牌浔砻姹淮銣绲臒晒夥肿�，快速恢復(fù)的熒光反饋信號(hào)與細(xì)胞凋亡成正相關(guān)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)熒光定量檢測報(bào)告放療效果。

圖1、（A）RNPs組裝體的制備過程;（B）RNPs在腫瘤部位崩解引起組裝體崩解及表面電荷反轉(zhuǎn)，增強(qiáng)金顆粒擴(kuò)散的同時(shí)促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。（C）RNPs增敏放療促進(jìn)DNA的損傷并報(bào)告凋亡。

  研究者首先通過RAFT連續(xù)聚合成功制備了酸響應(yīng)聚合物，將其修飾在金顆粒表面。研究發(fā)現(xiàn)，通過精準(zhǔn)控制聚合物和金顆粒的比例可以得到不同尺寸、均一且穩(wěn)定的RNPs組裝體。該納米石榴在中性pH條件下保持穩(wěn)定的大尺寸；而在腫瘤pH條件下，RNPs內(nèi)部的酸響應(yīng)聚合物會(huì)發(fā)生質(zhì)子化引起顆粒崩解，釋放出大量的小尺寸和陽離子表面的 Au₅（5 nm金顆粒），這種特性使得納米石榴具有很長的體內(nèi)循環(huán)和優(yōu)異腫瘤主動(dòng)和被動(dòng)滲透性能。在滲透進(jìn)入腫瘤深部之后，金顆粒可以有效增加放療產(chǎn)生的DNA損傷（圖2）。

圖2、（A）RNPs的尺寸隨金顆粒和聚合物比例不同下的變化；（B）RNPs在正常pH下和腫瘤pH下的透射電鏡照片；（C）RNPs增敏放療對細(xì)胞產(chǎn)生的DNA損傷程度統(tǒng)計(jì)；（D）共聚焦檢測RNPs在細(xì)胞中和循環(huán)內(nèi)涵體的共定位圖像。

  該團(tuán)隊(duì)將RNPs尾靜脈注射進(jìn)入小鼠體內(nèi)之后，隨著時(shí)間的推移，大部分RNPs迅速穿過腫瘤血管，向腫瘤深部組織發(fā)生主動(dòng)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)擴(kuò)散，并逐漸彌散在整個(gè)腫瘤組織（圖3）。RNPs的快速滲透一部分是因?yàn)槠漤憫?yīng)腫瘤部位酸度快速崩解后釋放出大量小尺寸的顆粒，加速了腫瘤間隙的擴(kuò)散；與此同時(shí)，RNPs發(fā)生表面陽離子化，大量的Au₅表面帶有很高的電荷，能夠有效促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)引起的主動(dòng)滲透。因此，本工作以腫瘤響應(yīng)RNPs組裝體為平臺(tái)，促進(jìn)了放療增敏劑在腫瘤部位的主動(dòng)和被動(dòng)雙重滲透，高效增敏了深層腫瘤組織的放療。

圖3、在尾靜脈注射RNPs之后，RNPs在腫瘤血管周圍的分布隨時(shí)間變化。

  基于5 nm金顆粒與熒光分子FITC之間存在熒光淬滅效應(yīng)導(dǎo)致熒光強(qiáng)度降低的原理，研究者設(shè)計(jì)了實(shí)時(shí)報(bào)告原件并進(jìn)行組裝得到報(bào)告納米石榴（RNPs/FITC），通過監(jiān)測腫瘤部位熒光信號(hào)的強(qiáng)度，可表征caspase-3的含量，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤凋亡的監(jiān)測。Au₅與熒光分子FITC通過caspase-3響應(yīng)剪切多肽DEVD鏈接。由于納米顆粒表面能量轉(zhuǎn)移（NSET）可以響應(yīng)腫瘤部位caspase-3濃度從而報(bào)告腫瘤的凋亡程度。據(jù)此，研究者通過監(jiān)測FITC的熒光強(qiáng)度來判斷腫瘤的治療效果，并可以區(qū)分腫瘤的放療耐受性（圖4）。 

圖4、（A）5 nm金顆粒和FITC之間的NSET機(jī)理圖，在caspase-3條件下，DEVD多肽被剪切，F(xiàn)ITC釋放之后熒光恢復(fù)；（B）RNPs/FITC在和Caspase-3孵育之后不同時(shí)間點(diǎn)的熒光光譜；（C）活體顯微成像系統(tǒng)檢測EMT6腫瘤放療效果的報(bào)告熒光圖像；（D）活體顯微成像系統(tǒng)檢測不同放療敏感度的腫瘤在不同劑量下的報(bào)告熒光圖像。

  該研究以腫瘤酸響應(yīng)聚合物和金顆粒為平臺(tái)，通過精準(zhǔn)、可控自組裝、搭載可視化報(bào)告原件增強(qiáng)腫瘤部位雙重滲透并快速檢測治療效果，成功應(yīng)用于增敏深層次腫瘤組織放療；也為今后設(shè)計(jì)和合成納米放療增敏劑應(yīng)用于深層次腫瘤組織放療提供了新的設(shè)計(jì)思路。

  中國科大王立、蔣為博士與安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肖亮醫(yī)生為本論文共同第一作者。

  該工作得到了國家自然科學(xué)基金（NOs. 91942310, 51961145109, 51773191），國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2017YFA0205600）的資助。

  論文信息：“Self-Reporting and Splitting Nano-Pomegranates Potentiate Deep Tissue Cancer Radiotherapy via Elevated Diffusion and Transcytosis”

  https://doi.org/10.1021/acsnano.0c02674