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  分子印跡聚合物是一種模擬抗體識(shí)別抗原的化學(xué)合成材料，具有與模板分子在形狀、大小和功能上互補(bǔ)的特制結(jié)合腔。近年來(lái)，基于分子印跡聚合物開發(fā)用于腫瘤治療的納米藥物已成為一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域和研究方向。由于分子印跡聚合物獨(dú)特的性質(zhì)和功能，分子印跡聚合物不僅為現(xiàn)有的用于癌癥治療的納米材料提供新的選擇，更重要的是其具有解決生物配體依賴的納米藥物在免疫原性、穩(wěn)定性、適用性和經(jīng)濟(jì)性等方面問題的潛力。

  南京大學(xué)劉震課題組和加拿大渥太華大學(xué)醫(yī)學(xué)院Lisheng Wang教授綜述了分子印跡聚合物納米顆粒在癌癥治療方面的最新進(jìn)展，以Molecularly Imprinted Polymer Nanoparticles: An Emerging Versatile Platform for Cancer Therapy為題發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition雜志上。

圖1 用于癌癥治療的分子印跡聚合物納米顆粒

1．延長(zhǎng)循環(huán)時(shí)間

  充分延長(zhǎng)納米藥物的循環(huán)時(shí)間有助于增加納米藥物在腫瘤部位的富集。相比于通過修飾生物配體或是細(xì)胞膜來(lái)逃避免疫系統(tǒng)的識(shí)別和清除，分子印跡聚合物納米顆粒利用其識(shí)別能力，巧妙地捕獲體內(nèi)固有的生物分子來(lái)偽裝自己，抑制吞噬作用，從而延長(zhǎng)體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和增加腫瘤積累。隨著這一概念的提出，更多的新型分子印跡聚合物納米顆粒有望實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，增加納米藥物的被動(dòng)靶向能力。

圖2分子印跡納米凝膠(MIP-NGs)和非印跡納米凝膠(NIP-NGs)在小鼠血液中的保留時(shí)間(a)和半衰期(a) 

2．主動(dòng)靶向腫瘤細(xì)胞

  納米藥物對(duì)癌細(xì)胞的選擇性靶向至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的特異性受體蛋白和異常的翻譯后修飾糖鏈為腫瘤細(xì)胞識(shí)別提供了理想的靶點(diǎn)。納米藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向通常依賴于生物配體，包括抗體、適配體、肽等。相比之下，分子印跡聚合物由于其固有的特異性識(shí)別性質(zhì)，不依賴生物配體的修飾，能夠通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的蛋白以及糖分子實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的主動(dòng)靶向。多種識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的受體蛋白分子及異常的翻譯后修飾糖的分子印跡聚合納米材料被開發(fā)，在細(xì)胞和動(dòng)物水平上表現(xiàn)出了優(yōu)異的靶向腫瘤細(xì)胞的行為。

圖 3 (A)人類黑色素瘤細(xì)胞(綠色)和熒光hVEGF表位分子印跡納米探針(紅色)圖像，表明hVEGF表位分子印跡納米探針與斑馬魚胚胎中過表達(dá)hVEGF的癌細(xì)胞進(jìn)行定位的能力。(B)流式細(xì)胞儀分析和共聚焦顯微鏡觀察熒光EGFR表位印跡納米顆粒與表達(dá)不同EGFR水平的兩種乳腺癌細(xì)胞系的結(jié)合特異性。SKBR-3細(xì)胞EGFR表達(dá)量低， MDA-MB-468細(xì)胞EGFR表達(dá)量高，證實(shí)了EGFR表位印跡納米顆粒(綠色)與靶蛋白的特異性結(jié)合。

圖 4 不同的時(shí)間點(diǎn)納米顆粒在皮下腫瘤小鼠模型中分布以及注射24小時(shí)后主要器官和腫瘤的熒光圖像。(A) (a) p32蛋白表位印跡納米顆粒；(b) Lyp-1蛋白表位印跡納米顆粒子；(c) 非印跡納米顆粒子。(B) (a) FR蛋白表位印跡納米顆粒；(b)干擾肽表位印跡納米顆粒；(c)非印跡納米顆粒。

3．可控藥物釋放

  以藥物分子作為印跡模板，制備分子印跡聚合物納米顆粒，印跡空腔和功能性反應(yīng)殘基能夠用于藥物的負(fù)載。藥物從分子印跡聚合物中釋放過程中，印跡空腔對(duì)藥物分子的高親和力使得藥物分子更容易被空腔截留，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的可控釋放。印跡空腔與藥物分子之間的非共價(jià)力或共價(jià)作用力能夠響應(yīng)外界環(huán)境變化，實(shí)現(xiàn)刺激敏感的藥物釋放。分子印跡聚合物對(duì)于藥物分子的控釋作用被充分用于抗腫瘤藥物的持續(xù)和敏感釋放，提高遞送藥物的效率，降低藥物毒副作用。

4. 抗腫瘤效力

  與一些抗體藥物相似，分子印跡聚合物納米顆�？梢酝ㄟ^仿生識(shí)別和靶向結(jié)合分子的方式發(fā)揮治療效果，無(wú)需進(jìn)一步加載額外的治療藥物。通過對(duì)關(guān)鍵生物分子的特異性識(shí)別和結(jié)合，分子印跡聚合物納米顆粒有效阻斷腫瘤相關(guān)信號(hào)通路，直接或間接誘導(dǎo)抗腫瘤作用。與抗體藥物相比，分子印跡聚合物納米顆粒具有較低的免疫原性、較高的穩(wěn)定性和較低的毒副作用。此外，納米顆粒很容易通過細(xì)胞內(nèi)吞作用穿透細(xì)胞膜來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。雖然使用分子印跡聚合物納米顆粒作為癌癥治療劑仍處于非常早期的階段，但分子印跡聚合物納米顆粒不依賴藥物的治療途徑具有巨大的潛力。

圖5 (A)通過N端鏈二聚作用使得蛋白分子結(jié)合。(B)分子印跡聚合物納米顆粒靶向鈣粘蛋白的N端表位，阻斷蛋白結(jié)合。

圖6 HER2蛋白N糖鏈印跡納米顆粒阻斷HER2信號(hào)通路

5．多功能性

  由于印跡腔的功能多樣行，分子印跡聚合物納米材料可以通過整合不同的功能來(lái)實(shí)現(xiàn)更有效的癌癥治療。目前研究最廣泛的雙功能納米顆粒能夠同時(shí)結(jié)合靶向分子和抗腫瘤藥物作為印跡模板，構(gòu)建能夠提供特定的識(shí)別位點(diǎn)以及載藥位點(diǎn)的分子印跡聚合物納米材料，特異性地將抗腫瘤藥物以可控的釋放速率傳遞給腫瘤細(xì)胞。在不久的將來(lái)會(huì)有更多雙功能甚至多功能的納米顆粒被開發(fā)出來(lái)用于克服靶向效率低，耐藥性等問題。

6 總結(jié)與展望

  分子印跡聚合物作為一種高分子材料，具有高親和性和特異性的分子識(shí)別能力。與傳統(tǒng)的生物配體相比，分子印跡聚合物具有穩(wěn)定性高，易于制備和成本低的優(yōu)點(diǎn)。分子印跡聚合物納米顆粒作為載體在體循環(huán)、特異性靶向和藥物控釋等方面表現(xiàn)出了顯著的潛力。更重要的是，分子印跡聚合物納米顆粒本身可以作為治療手段，不依賴任何藥物的作用下調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)通路，這為經(jīng)典的化學(xué)和生物藥物提供了一個(gè)替代和補(bǔ)充。此外，分子印跡聚合物納米顆粒能夠?qū)⒍喾N功能集成到一個(gè)系統(tǒng)中，為協(xié)同治療提供了一個(gè)強(qiáng)大的多功能平臺(tái)，為實(shí)現(xiàn)癌癥患者緩解病情甚至治愈提供更有效的策略。

  基于分子印跡聚合物的納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域仍處于起步階段，有許多有趣但尚未探索的領(lǐng)域。現(xiàn)有的大多數(shù)分子印跡聚合物納米顆粒旨在解決納米藥物的單個(gè)問題，然而，納米藥物的成功應(yīng)用需要克服一系列的生理屏障，更為精細(xì)和全面的分子印跡聚合物的納米藥物設(shè)計(jì)至關(guān)重要。分子印跡聚合物納米顆粒的進(jìn)一步應(yīng)用和臨床轉(zhuǎn)化，還需要更多的考慮材料的生物相容性和生物降解性。

  分子印跡聚合物在癌癥納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究還處于初始階段，盡管面臨著許多挑戰(zhàn)，分子印跡聚合物納米顆粒開辟了新的研究途徑，顯示出巨大的潛力。隨著分子印跡技術(shù)的發(fā)展，分子印跡聚合物納米顆粒以其優(yōu)異的性能將極大地促進(jìn)腫瘤治療的發(fā)展。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202005309