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  化療是當前癌癥治療最常見和有效的手段之一，傳統(tǒng)化療藥物一般通過胞內(nèi)途徑作用于腫瘤細胞生長和增殖的環(huán)節(jié)，達到抑制或殺傷腫瘤細胞的目的。目前臨床使用的化療藥物常有不同程度的毒副作用，尤其是對人體免疫系統(tǒng)造成較大影響，嚴重影響病人的生存質(zhì)量。

  鈣化可見于腫瘤等病理過程，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤鈣化往往是癌癥病人預后良好的預測因子。人為誘導腫瘤發(fā)生鈣化也許可以發(fā)展為一種癌癥治療的新思路。鈣化發(fā)生依賴于高濃度的鈣離子，但是體內(nèi)系統(tǒng)注射高鈣溶液有誘發(fā)高血鈣危相的風險，導致嚴重的心率失常，限制了其臨床應用的可能。

  近日，受自然界中生物礦化原理啟發(fā)，浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院王本課題組聯(lián)合化學系唐�？到淌�在德國應用化學（Angew. Chem. Int. Ed.）發(fā)表文章，報道了一種由葉酸和聚唾液酸交聯(lián)而成的大分子藥物（Folate-polySia）。該藥物能夠選擇性地結(jié)合于腫瘤細胞表面，隨之富集體液中的鈣離子，自發(fā)誘導腫瘤細胞自發(fā)鈣化而死亡，提出了一種極具臨床應用前景的腫瘤鈣化治療新策略。

  該分子由提供腫瘤細胞靶向性的葉酸分子和聚唾液酸高分子組成，其中的高分子鏈富含羧基，能夠誘導體液中的鈣離子的聚集。實驗結(jié)果表明，該藥物能誘導腫瘤細胞表面發(fā)生礦物沉積，形成一層殼狀礦物結(jié)構，進而達到限制腫瘤細胞營養(yǎng)攝取和代謝的作用。正常細胞因葉酸受體表達較低，不能與藥物發(fā)生結(jié)合，故而不受任何影響。

  發(fā)生鈣化的腫瘤細胞的膜流動性、增殖能力、侵襲遷移能力均受到了明顯影響。轉(zhuǎn)錄組分析表明，鈣化能影響腫瘤細胞的蛋白結(jié)合能力，引起信號轉(zhuǎn)導出現(xiàn)異常，最終導致細胞代謝出現(xiàn)紊亂。進一步分析證明，鈣化能顯著降低腫瘤細胞的糖酵解和有氧呼吸水平，限制細胞能量供給。

  在動物實驗中，該分子的系統(tǒng)單藥治療能顯著限制抑制腫瘤的生長，提高小鼠存活率，其效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素。通過對腫瘤的CT成像和病理切片分析，可以明顯見到其內(nèi)部發(fā)生的鈣化物質(zhì)的沉積。此外，通過觀測小鼠體重變化、各項血常規(guī)及生化指標分析，該藥物不影響小鼠的生長發(fā)育，無骨髓抑制、肝損傷、心臟毒性等傳統(tǒng)化療藥物的常見副作用。

  這項研究通過選擇性、自發(fā)誘導腫瘤細胞發(fā)生胞外鈣化為惡性腫瘤疾病提供了一種新的細胞外治療的方法和策略，也為大分子抗癌藥物的設計提供了一種新的研發(fā)思路，具有很好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

  文章的第一作者是浙江大學醫(yī)學院博士研究生唐寧，通訊作者為醫(yī)學院王本副教授和化學系唐�？到淌�。

  論文信息：Ning Tang, Hanhui Li, Lihong Zhang, Xueyun Zhang, Yanni Chen, Hao Shou, Shuaishuai Feng, Xinhua Chen, Yan Luo, Ruikang Tang* and Ben Wang*. A macromolecular drug for cancer therapy via extracellular calcification. Angewandte Chemie International Edition. 2021.

  DOI: 10.1002/anie.202016122

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202016122