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  化療是當(dāng)前癌癥治療最常見(jiàn)和有效的手段之一，傳統(tǒng)化療藥物一般通過(guò)胞內(nèi)途徑作用于腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的環(huán)節(jié)，達(dá)到抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。目前臨床使用的化療藥物常有不同程度的毒副作用，尤其是對(duì)人體免疫系統(tǒng)造成較大影響，嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量。

  鈣化可見(jiàn)于腫瘤等病理過(guò)程，臨床發(fā)現(xiàn)腫瘤鈣化往往是癌癥病人預(yù)后良好的預(yù)測(cè)因子。人為誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生鈣化也許可以發(fā)展為一種癌癥治療的新思路。鈣化發(fā)生依賴(lài)于高濃度的鈣離子，但是體內(nèi)系統(tǒng)注射高鈣溶液有誘發(fā)高血鈣危相的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致嚴(yán)重的心率失常，限制了其臨床應(yīng)用的可能。

  近日，受自然界中生物礦化原理啟發(fā)，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院王本課題組聯(lián)合化學(xué)系唐�？到淌�在德國(guó)應(yīng)用化學(xué)（Angew. Chem. Int. Ed.）發(fā)表文章，報(bào)道了一種由葉酸和聚唾液酸交聯(lián)而成的大分子藥物（Folate-polySia）。該藥物能夠選擇性地結(jié)合于腫瘤細(xì)胞表面，隨之富集體液中的鈣離子，自發(fā)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自發(fā)鈣化而死亡，提出了一種極具臨床應(yīng)用前景的腫瘤鈣化治療新策略。

  該分子由提供腫瘤細(xì)胞靶向性的葉酸分子和聚唾液酸高分子組成，其中的高分子鏈富含羧基，能夠誘導(dǎo)體液中的鈣離子的聚集。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥物能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表面發(fā)生礦物沉積，形成一層殼狀礦物結(jié)構(gòu)，進(jìn)而達(dá)到限制腫瘤細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)攝取和代謝的作用。正常細(xì)胞因葉酸受體表達(dá)較低，不能與藥物發(fā)生結(jié)合，故而不受任何影響。

  發(fā)生鈣化的腫瘤細(xì)胞的膜流動(dòng)性、增殖能力、侵襲遷移能力均受到了明顯影響。轉(zhuǎn)錄組分析表明，鈣化能影響腫瘤細(xì)胞的蛋白結(jié)合能力，引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)出現(xiàn)異常，最終導(dǎo)致細(xì)胞代謝出現(xiàn)紊亂。進(jìn)一步分析證明，鈣化能顯著降低腫瘤細(xì)胞的糖酵解和有氧呼吸水平，限制細(xì)胞能量供給。

  在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，該分子的系統(tǒng)單藥治療能顯著限制抑制腫瘤的生長(zhǎng)，提高小鼠存活率，其效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療藥物阿霉素。通過(guò)對(duì)腫瘤的CT成像和病理切片分析，可以明顯見(jiàn)到其內(nèi)部發(fā)生的鈣化物質(zhì)的沉積。此外，通過(guò)觀(guān)測(cè)小鼠體重變化、各項(xiàng)血常規(guī)及生化指標(biāo)分析，該藥物不影響小鼠的生長(zhǎng)發(fā)育，無(wú)骨髓抑制、肝損傷、心臟毒性等傳統(tǒng)化療藥物的常見(jiàn)副作用。

  這項(xiàng)研究通過(guò)選擇性、自發(fā)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生胞外鈣化為惡性腫瘤疾病提供了一種新的細(xì)胞外治療的方法和策略，也為大分子抗癌藥物的設(shè)計(jì)提供了一種新的研發(fā)思路，具有很好的臨床轉(zhuǎn)化前景。

  文章的第一作者是浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士研究生唐寧，通訊作者為醫(yī)學(xué)院王本副教授和化學(xué)系唐�？到淌�。

  論文信息：Ning Tang, Hanhui Li, Lihong Zhang, Xueyun Zhang, Yanni Chen, Hao Shou, Shuaishuai Feng, Xinhua Chen, Yan Luo, Ruikang Tang* and Ben Wang*. A macromolecular drug for cancer therapy via extracellular calcification. Angewandte Chemie International Edition. 2021.

  DOI: 10.1002/anie.202016122

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202016122