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  惡性腫瘤嚴(yán)重影響人類健康，近20年來我國惡性腫瘤發(fā)病率逐年上升，是人類死亡的主要原因，也是目前中國乃至全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。傳統(tǒng)的癌癥治療方式包括手術(shù)治療、化療、放療，但它們都存在一定的缺點，如易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移、毒副作用大等。因此，發(fā)展新型、高效的腫瘤治療方法迫在眉睫。近年來，一種新興的腫瘤治療手段——免疫治療，被科學(xué)家們認為是最有潛力且最有效的治愈腫瘤的方法之一。免疫治療是一種通過調(diào)動患者自身的免疫系統(tǒng)，增強患者自身的抗腫瘤免疫能力從而殺死腫瘤細胞并遏制腫瘤生長，最終達到治療腫瘤目的的治療方法，其具有不良反應(yīng)小、可有效預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等優(yōu)點。

  為了生存和生長，腫瘤細胞采用不同策略抑制人體的免疫系統(tǒng)，從而在抗腫瘤免疫應(yīng)答的各階段得以幸存，達到免疫逃逸的目的。為了減少腫瘤的免疫逃逸，免疫檢查點阻斷（ICB）療法應(yīng)運而生，是目前最受關(guān)注的一種免疫治療方法。程序性死亡受體-配體1（PD-L1）或程序性死亡受體-1（PD-1）的ICB療法被認為是恢復(fù)T細胞殺死腫瘤細胞能力的一種有效途徑。然而，用于ICB療法的常規(guī)的免疫檢查點抑制劑通常存在免疫應(yīng)答率低（20-30％）和治療費用高等缺點。近年來，通過RNA干擾（RNA interference, RNAi）技術(shù)對T細胞或腫瘤細胞進行基因改造以降低免疫檢查點分子的表達備受人們關(guān)注，例如采用小干擾RNA（Small interfering RNA, siRNA）沉默腫瘤細胞中的PD-L1基因，以維持長期的ICB治療并防止腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。然而，基因治療的實現(xiàn)依賴于安全、高效的基因傳遞載體，傳統(tǒng)的病毒載體由于免疫原性和致癌性等問題限制了它的廣泛應(yīng)用。

  非病毒載體由于具有低毒性、低免疫原性和高基因裝載量等特點而備受關(guān)注。最近，史向陽教授課題組在基于免疫檢查點阻斷的腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得重要進展。研究團隊以表面可多功能化定制修飾的聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子為基礎(chǔ)平臺，在其表面部分修飾甲氧基聚乙二醇（mPEG），然后在其內(nèi)部空腔包裹金納米顆粒，最終標(biāo)記熒光胺，制備得到了包裹金納米顆粒的功能化樹狀大分子納米平臺{(Au⁰)₂₅-G5.NH₂-mPEG-F} DENPs（Au DENPs），Au DENPs被用為載體負載PD-L1 siRNA（siPD-L1）實現(xiàn)了基于ICB的腫瘤免疫治療。研究結(jié)果顯示：該Au DENPs具有良好的水溶液分散性和膠體穩(wěn)定性；與siPD-L1復(fù)合后具有良好的細胞相容性和有效的基因傳遞性能；通過功能化的Au DENPs將siPD-L1傳遞至腫瘤細胞可有效沉默PD-L1蛋白的表達。體內(nèi)異種移植黑色素瘤小鼠腫瘤模型研究發(fā)現(xiàn)，通過瘤內(nèi)注射Au DENPs/siPD-L1復(fù)合物可實現(xiàn)腫瘤生長的有效抑制，引起腫瘤細胞的凋亡與壞死。蛋白免疫印跡實驗結(jié)果表明，腫瘤細胞表面PD-L1蛋白的表達敲除率高達59%，酶聯(lián)免疫吸附、免疫熒光染色及流式細胞儀實驗結(jié)果驗證了在浸潤的腫瘤組織和脾臟中分布了大量的CD8⁺和CD4⁺ T細胞，充分地證實了Au DENPs/siPD-L1復(fù)合物可以成功誘導(dǎo)小鼠的免疫響應(yīng)，且其抑制腫瘤效率及免疫響應(yīng)都遠高于商業(yè)來源的PD-L1抗體。本工作研發(fā)的功能化樹狀大分子納米平臺有望通過siPD-L1實現(xiàn)基于ICB的腫瘤免疫治療，或聯(lián)合其它腫瘤治療方法進一步增強腫瘤的治療效果。

圖1. Au DENPs/ siPD-L1復(fù)合物的制備及其對基于免疫檢查點阻斷實現(xiàn)腫瘤免疫治療的示意圖。

  以上研究成果以（Gene silencing-mediated immune checkpoint blockade for tumor therapy boosted by dendrimer-entrapped gold nanoparticles）為題，發(fā)表于Science China Materials (DOI: 10.1007/s40843-020-1591-1)。東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院碩士生薛雪為第一作者，史向陽教授為通訊作者。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委和上海市科委優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項目的資助。

  全文鏈接：http://engine.scichina.com/doi/10.1007/s40843-020-1591-1