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  癌癥已成為人類生命健康的一個重大威脅，腫瘤轉(zhuǎn)移是影響腫瘤治療預(yù)后的關(guān)鍵因素。由于腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲特性，腫瘤細(xì)胞可以從原位腫瘤脫落進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)，成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs），進(jìn)一步形成遠(yuǎn)端腫瘤病灶甚至通過血流擴(kuò)散至全身。當(dāng)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移發(fā)生時，大多數(shù)治療效果有限，預(yù)后極差。因此，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲是改善腫瘤治療的關(guān)鍵。盡管全身化療對CTCs具有一定的殺傷作用，但由于化療藥物的毒副作用，其治療效果非常有限。換言之，一旦形成CTCs，就很難有效地清除。從根本上減少腫瘤細(xì)胞的脫落對于有效預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，因此亟需開發(fā)一種新型的腫瘤治療平臺在治療原位腫瘤的同時有效抑制腫瘤細(xì)胞的脫落。

  靜電紡納米纖維具有比表面積大、易于制備和功能化修飾等優(yōu)點(diǎn)，可以在納米纖維表面修飾靶向配體，用于特異性捕獲癌細(xì)胞。在前期的研究中，史向陽教授團(tuán)隊利用葉酸或者透明質(zhì)酸功能化修飾的納米纖維膜，可靜態(tài)捕獲葉酸受體高表達(dá)或者CD44受體高表達(dá)的癌細(xì)胞（J. Mater. Chem. B 2014, 2, 7384-7393; Adv. Mater. Interfaces 2015, 2, 1500256）。進(jìn)一步地，課題組將靶向配體功能化的納米纖維膜結(jié)合微流控技術(shù)，獲得整合納米纖維的微流控芯片，實(shí)現(xiàn)了多種癌細(xì)胞的高效、特異性動態(tài)捕獲和無損分離（Mater. Chem. Front. 2018, 2, 891-900; Bioconjugate Chem. 2018, 29, 1081-1090; Nanomedicine 2019, 14, 183-199）。DNA適配體，作為一種單鏈寡核苷酸序列，可以特異性結(jié)合細(xì)胞膜上的受體，其親和力與抗體相當(dāng)甚至更高。由于DNA適配體本身帶負(fù)電荷，很少涉及與細(xì)胞的非特異性相互作用，因此具有很高的靶向特異性。此外，DNA適配體具有良好的生物相容性、穩(wěn)定性、易于制備和表面修飾等優(yōu)點(diǎn)，可以作為一種理想的靶向配體用于癌細(xì)胞的特異性捕獲。基于此，他們推測DNA適配體功能化的納米纖維有望成為抑制CTCs脫落的一個有力工具。

  傳統(tǒng)靜電紡納米纖維通常以纖維膜的形式用作敷料或者組織工程支架，這極大地限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。最近的研究表明，靜電紡納米纖維可以通過冷凍切片或均質(zhì)化處理加工成單分散短纖維，從而實(shí)現(xiàn)納米纖維的可注射化。史向陽教授團(tuán)隊前期通過靜電紡絲和均質(zhì)破碎處理制備了內(nèi)部負(fù)載磁性四氧化三鐵的單分散納米短纖維，并在纖維表面修飾DNA適配體作為靶向分子，用于腫瘤細(xì)胞的高效捕獲和分離（Bioconjugate Chem. 2020, 31, 130-138）。

  癌癥化療藥物往往存在毒副作用大、作用時間短和生物利用度低等問題。聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）具有優(yōu)異的生物相容性和生物降解性。研究證實(shí)，利用PLGA納米纖維負(fù)載抗菌或者抗癌藥物可以實(shí)現(xiàn)藥物的長效穩(wěn)定緩釋（ACS Appl. Mater. Interfaces 2012, 4, 6393-6401; Biomaterials 2013, 34, 1402-1412; Polym. Chem. 2013, 4, 933-941）。此外，通過調(diào)節(jié)PLGA的降解周期可以獲得預(yù)期的藥物釋放行為。因此，PLGA納米纖維可用作長效化療的理想藥物載體。

  在上述研究的基礎(chǔ)上，史向陽教授團(tuán)隊聯(lián)合東華大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院朱美芳院士、上海市第一人民醫(yī)院劉勇教授提出了一種基于多功能載藥PLGA纖維環(huán)的新策略，通過從源頭上減少腫瘤細(xì)胞脫落，在治療原位腫瘤的同時抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。在本研究中，課題組首先制備了靜電紡PLGA納米纖維膜，隨后將纖維膜剪成碎片，并在含有不同濃度NaCl的聚乙烯醇（PVA）水溶液中均質(zhì)處理以制備納米短纖維，嘗試在高離子強(qiáng)度下利用聚合物纖維在水溶液中的形變性制備彎曲的短纖維。結(jié)果顯示，鹽濃度會顯著影響PLGA短纖維的形態(tài)（圖1）：在無NaCl的水溶液中均質(zhì)處理后獲得短纖維；在濃度為1 M的鹽溶液下形成具有一小部分纖維環(huán)的彎曲短纖維；當(dāng)鹽濃度增加到2 M時，產(chǎn)物大多為纖維環(huán)；當(dāng)鹽濃度進(jìn)一步增加至3~4 M時，則形成螺旋形纖維。顯然，在NaCl存在下，PLGA短纖維顯示出增強(qiáng)的柔韌性和形變性，這極大地促進(jìn)了纖維環(huán)的形成。

圖1. （a）靜電紡PLGA纖維環(huán)的制備過程以及（b）在不同濃度（0 M、1 M、2 M、3 M和4 M）NaCl溶液中PLGA纖維膜經(jīng)均質(zhì)處理后得到的纖維片段的SEM形貌。

  在制備了PLGA纖維環(huán)的基礎(chǔ)上，研究組進(jìn)一步對其進(jìn)行功能化處理，用于腫瘤化療及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移（圖2）。首先，在優(yōu)化的鹽濃度和均質(zhì)時間條件下，通過靜電紡絲和均質(zhì)工藝獲得負(fù)載阿霉素的PLGA纖維環(huán)（DOX@PLGA）。之后，以超支化聚乙烯亞胺（PEI）作為中間連接體將Gd(III)螯合到DOX@PLGA纖維環(huán)的表面用以磁共振（MR）成像，然后連接DNA適配體作為靶向分子。制備的多功能PLGA纖維環(huán)具有長期穩(wěn)定的藥物緩釋特性，可用于腫瘤的長效化療；功能化纖維環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和DNA適配體介導(dǎo)的靶向結(jié)合作用為纖維環(huán)提供了強(qiáng)大的結(jié)合力，使其能夠有效錨定腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤細(xì)胞的脫落，并延長其在腫瘤部位的滯留時間，MR成像結(jié)果顯示，即使在原位注射后一周內(nèi)，腫瘤部位仍顯示較強(qiáng)的MR信噪比。動物實(shí)驗結(jié)果表明，制備的功能化載藥PLGA纖維環(huán)能夠長效抑制腫瘤，并通過減少CTCs的形成有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。構(gòu)建的多功能載藥纖維環(huán)可以有效治療原發(fā)瘤的同時抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，在癌癥診療應(yīng)用方面具有較大潛力。

圖2. 載藥PLGA纖維環(huán)的制備、表面修飾及其在腫瘤診療和抗轉(zhuǎn)移應(yīng)用示意圖。

  以上研究成果以Multifunctional PLGA microfibrous rings enable MR imaging-guided tumor chemotherapy and metastasis inhibition through prevention of circulating tumor cell shedding為題，發(fā)表于國際知名期刊Nano Today（Nano Today 38 (2021) 101123, DOI:10.1016/j.nantod.2021.101123）。東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院博士生肖云超和范鈺為論文共同第一作者，史向陽教授與上海市第一人民醫(yī)院腫瘤放療科劉勇教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、上海市科委項目等項目的資助。

  文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1748013221000487