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  在人體中，能量代謝主要依賴以D-葡萄糖作為能源物質的三羧酸循環(huán)，在長期的進化中，人體形成了一套精細的、專一性識別和代謝葡萄糖分子的生物系統(tǒng)。隨著人民生活水平提高，糖尿病這一“無聲的殺手”已經嚴重危害民眾健康并給社會帶來了沉重的經濟負擔。頻繁檢測血糖含量和注射胰島素的治療方式給患者帶來不適，也存在著注射劑量難以控制和血液疾病傳播等潛在風險。因此，研制智能控釋胰島素釋放的仿生生物材料，是一種實現(xiàn)糖尿病患者血糖水平長效控制的理想解決方式。

  無論是食品中還是人體的體液中，均存在多種葡萄糖同分異構體，人體的生物酶可以準確地識別葡萄糖分子，具有高度專一性，但是人工合成具有專一性識別葡萄糖分子的化學結構非常困難。這是由于葡萄糖分子與其同分異構體（例如半乳糖、果糖等）的分子結構極其相似，并且它們只有單一的羥基官能團，難以被精確的化學識別。已報道的少數(shù)具有葡萄糖專一性識別能力的化學配體幾乎都存在合成過程比較復雜等問題。

  最近，陜西科技大學陳詠梅教授和王任其副教授團隊與鄭州大學梅英武副教授合作，利用β-環(huán)糊精主環(huán)直徑與葡萄糖分子尺寸相匹配這一特點，設計了一種基于二齒-β-環(huán)糊精的水凝膠體系。通過在2,6-二甲基- β-環(huán)糊精(DMβCD)上精確引入一對苯硼酸取代基團，形成符合D-葡萄糖分子拓撲結構的分子狹縫，可專一性地與D-葡萄糖分子結合并釋放出質子，造成水凝膠體積溶脹，從而促使水凝膠中預載的胰島素快速釋放到血液環(huán)境中。二齒-β-環(huán)糊精的制備僅需3步反應，不需要苛刻的合成條件，而且反應收率很高。裝載二齒-β-環(huán)糊精的水凝膠在I型糖尿病小鼠體內快速響應高血糖癥并釋放胰島素，可實現(xiàn)12小時內長效控制血糖水平。

新型D-葡萄糖配體——二齒-β-環(huán)糊精

  與以往化學合成的D-葡萄糖配體不同，二齒-β-環(huán)糊精具有良好的生物相容性，并且制備方法簡便。研究者利用β-環(huán)糊精主環(huán)直徑與D-葡萄糖分子尺寸相匹配的特征， 在β-環(huán)糊精主環(huán)上精確引入了兩個苯硼酸取代基團，形成與D-葡萄糖分子拓撲結構和順式二羥基官能團均匹配的分子縫隙，從而制備可專一性識別D-葡萄糖的二齒-β-環(huán)糊精。利用基質輔助激光解吸飛行時間質譜(MALDI-TOF-MS)，核磁氫譜和二維核磁（COZY和NOESY）表征（圖1），證實了新型β-環(huán)糊精的超分子結構。

圖 1 (a)二齒環(huán)糊精（4-CH₂PACD）的分子結構， (b) MALDI-TOF-MS， (c) ¹H NMR 圖譜 DMβCD (黑色)， 3-CH₂PACD (藍色)，和 4-CH₂PACD (紅色)， 4-CH₂PACD 的2D ¹H-¹H COSY (d)和¹H-¹H NOESY (e).

葡萄糖專一性響應

  如圖2a所示，含有二齒-β-環(huán)糊精的聚丙烯酰胺水凝膠(4#)在葡萄糖溶液中會發(fā)生膨脹，而該水凝膠在不含葡萄糖的PBS溶液中(3#)不會發(fā)生膨脹。圖2b為顯微鏡照片，二齒-β-環(huán)糊精在水凝膠中呈現(xiàn)直徑約為100 微米的微粒（3#），在葡萄糖溶液中，由于葡萄糖與二齒-β-環(huán)糊精上的苯硼酸基團產生相互作用，導致二齒-β-環(huán)糊精微粒分解（4#）。如圖2c所示，該凝膠體系在葡萄糖溶液中的膨脹響應呈現(xiàn)先快后慢的速率，最終膨脹系數(shù)約達到20%。在一系列D-葡萄糖的同分異構體中，二齒-β-環(huán)糊精水凝膠呈現(xiàn)專一性響應D-葡萄糖的膨脹行為。當葡萄糖的濃度達到40mM時，含有10mM二齒-β-環(huán)糊精的水凝膠膨脹系數(shù)達到最大值。

圖2 （a）葡萄糖溶液中水凝膠膨脹，（b）水凝膠顯微照片，（c）膨脹系數(shù)隨時間變化曲線，（d）水凝膠膨脹對糖的選擇性，（e）水凝膠膨脹系數(shù)隨不同糖及濃度變化，（f）水凝膠膨脹系數(shù)隨葡萄糖濃度變化

長效血糖濃度控制的按需釋放胰島素水凝膠

  I型糖尿病小鼠模型的體內研究證實，盡管雙齒β-CD水凝膠預載了短活性胰島素，它在12小時內對血糖水平進行長時間控制。

圖3 腹腔注射胰島素或腹腔植入胰島素預載水凝膠的治療效果。（a）小鼠植入胰島素預載凝膠-4PACD-10前后的照片，插圖顯示胰島素預載凝膠在小鼠腹腔內停留12小時后，凝膠呈血漿淡黃色，（b）H&E染色結果，（c）未治療的糖尿病小鼠（對照組，黑色）和注射短活性胰島素（S.A.胰島素，粉紅色）、長活性胰島素（L.A.胰島素，藍色）、短活性胰島素預載凝膠（紅色）治療糖尿病小鼠血糖水平的變化曲線。

  通過簡便的合成方法制備了一種基于二齒 β-CD的新型葡萄糖配體。該二齒 β-CD（ 4-CH₂PACD）包含葡萄糖狹縫，并顯示出與 D-葡萄糖的高效特異性結合。將4-CH₂PACD 摻雜到水凝膠中，賦予水凝膠對 D-葡萄糖的特異性體積響應。高濃度D-葡萄糖導致凝膠膨脹，該特征有助于實現(xiàn)自我調節(jié)的特定葡萄糖響應性胰島素釋放。動物實驗表明，在糖尿病小鼠中植入預加載二齒 β-CD 和短活性胰島素的水凝膠能夠實現(xiàn)長效血糖控制，為雙重自我調節(jié)智能胰島素釋放系統(tǒng)提出了一種新思路。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202104488

團隊負責人介紹

陳詠梅，陜西科技大學特聘教授，博導，獲日本北海道大學博士學位，師從世界著名凝膠材料專家Yoshihiro Osada和Jian Ping Gong教授。曾任日本北海道大學特任助教、特任副教授，西安交通大學教授、博導。兼任中國化學會應用化學學科委員會委員，中國生態(tài)學學會微生物生態(tài)專業(yè)委員會委員，中國微米納米技術學會納米科學技術分會納米生物材料專業(yè)委員會委員。主持國家自然科學基金面上3項、高等學校博士學科點專項基金、教育部留學人員回國啟動基金、科技部政府間科技合作項目等10余項。以第一或通訊作者在Chem. Soc. Rev.、Nat. Commun.、Adv. Funct. Mater.、Small、Biomaterials、Green. Chem.、ACS Appl. Mater. Interfaces、Nanoscale等國際影響力期刊發(fā)表論文60余篇，其中ESI高被引論文3篇，授權國家專利18件，日本專利2件，美國專利1件，2017年入選英國皇家化學會綜合化學領域Top1%高被引中國作者榜單。