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  近日，《small》雜志在線刊發(fā)了西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院郭保林教授課題組的最新研究成果“抗菌形狀記憶晶膠用于腫瘤切除術(shù)中快速止血和肝細(xì)胞癌術(shù)后腫瘤防復(fù)發(fā)的一體化策略” (An Integrated Strategy for Rapid Hemostasis during Tumor Resection and Prevention of Postoperative Tumor Recurrence of Hepatocellular Carcinoma by Antibacterial Shape Memory Cryogel)。這是該團(tuán)隊(duì)基于前期工作（Nat. Commun. 2018, 9, 2784; Chem. Mater. 2020, 32, 6595?6610; Chem. Eng. J. 2021, 403, 126329），在形狀記憶止血晶膠領(lǐng)域取得的又一重要研究成果。西安交通大學(xué)前沿科學(xué)技術(shù)研究院為本研究第一完成單位，博士生梁永平和李勐為本論文共同第一作者，博士生黃穎為共同作者，郭保林教授為該論文唯一通訊作者。

  腫瘤切除過(guò)程中不可避免的出血大大增加了癌細(xì)胞隨血液轉(zhuǎn)移引起腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，這使得實(shí)現(xiàn)快速止血和預(yù)防術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)變得尤為關(guān)鍵。更重要的是，如何實(shí)現(xiàn)這兩者的一體化成為了一個(gè)丞待解決的挑戰(zhàn)。針對(duì)這一現(xiàn)狀，郭保林教授課題組制備了一種載 ZIF-8/聲敏劑納米顆粒的納米增強(qiáng)多網(wǎng)絡(luò)晶膠，它可以通過(guò)術(shù)中血液觸發(fā)形狀恢復(fù)和凝血增強(qiáng)功能促進(jìn)止血，并在肝細(xì)胞癌模型中通過(guò)術(shù)后pH 響應(yīng)釋放聲動(dòng)力抗癌作用預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)，提供了一種快速止血和癌癥防復(fù)發(fā)的一體化治療方案（圖1）。

圖1 QH/ZDH晶膠的制備及在止血和預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)中的應(yīng)用示意圖

  研究人員首先對(duì)具有止血效果的陽(yáng)離子多糖殼聚糖進(jìn)行了季銨化和雙鍵化修飾（QCSG），使其具備了通過(guò)雙鍵在低溫下構(gòu)筑晶膠第一重網(wǎng)絡(luò)的能力（圖1A）。隨后通過(guò)季銨基團(tuán)的陽(yáng)離子和羧基中陰離子的靜電相互作用將多巴胺修飾的透明質(zhì)酸（HA-DA）引入成為晶膠的第二重網(wǎng)絡(luò)，形成QCSG/HA-DA（簡(jiǎn)寫(xiě)為QH，圖1B）。另一方面，制備了聲敏劑血卟啉單甲醚（HMME）負(fù)載的多巴胺（DA）修飾的沸石咪唑酯骨架（ZIF-8）納米顆粒（ZIF-8/DA/HMME,簡(jiǎn)寫(xiě)為ZDH，圖1C）。最后，通過(guò)ZDH中的多巴胺和HA-DA中的多巴胺的交聯(lián)，將該納米顆粒負(fù)載到前述的雙層晶膠網(wǎng)絡(luò)中。殼聚糖的季銨化修飾在提高材料的凝血性能的同時(shí)提供了其抗菌效果，而ZIF-8中的Zn²⁺進(jìn)一步協(xié)同增強(qiáng)了抗菌，表現(xiàn)出對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸桿菌以及 MRSA的優(yōu)異的抗菌性，極大的降低了肝癌切除手術(shù)期間感染的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 QH/ZDH晶膠在(A)大鼠肝表面片裝缺損、(B)大鼠和(C)兔子肝大體積切除創(chuàng)面出血模型中的止血作用

  經(jīng)過(guò)上述設(shè)計(jì)思路制備的QH/ZDH晶膠在電鏡下呈現(xiàn)出均一的貫穿性多孔結(jié)構(gòu)，并且能在壓縮后固定形狀，遇水/血液則會(huì)迅速恢復(fù)原始形狀，不僅可以濃縮血液，還可以通過(guò)對(duì)血小板、血小板的黏附，增強(qiáng)凝血，實(shí)現(xiàn)快速的止血。此外，該晶膠在血液吸收速率和體積上都明顯高于現(xiàn)有的明膠止血海綿，并在大鼠肝臟表面片狀缺損和大鼠、兔子肝臟大體積缺損流血模型中都表現(xiàn)出了明顯少于紗布和明膠止血海綿的流血量以及明顯更少的止血時(shí)間（圖2）。

  另一方面，ZDH納米顆粒中負(fù)載的聲敏劑HMME酸性條件下表現(xiàn)出了比之生理?xiàng)l件更多的釋放量，這種能力確保了納米顆粒在pH 值更低的腫瘤部位更有效，而對(duì)正常組織的損傷更小。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)也證明了釋放的HMME在超聲作用下可以產(chǎn)生ROS，并有效殺死H22腫瘤細(xì)胞。

圖 3 QH/ZDH晶膠實(shí)現(xiàn)體內(nèi)異位肝細(xì)胞腫瘤切除術(shù)中止血和術(shù)后防復(fù)發(fā)

  最后，在體內(nèi)異位腫瘤切除術(shù)中，QH/ZDH晶膠同樣表現(xiàn)出了明顯更好的促進(jìn)止血效果，并在術(shù)后的超聲輔助下，通過(guò)pH響應(yīng)釋放的HMME發(fā)揮聲動(dòng)力抗癌作用，明顯提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的術(shù)后生存率，并降低術(shù)后復(fù)發(fā)腫瘤的質(zhì)量。HE切片和免疫熒光進(jìn)一步驗(yàn)證了QH/ZDH晶膠促進(jìn)癌癥細(xì)胞凋亡、實(shí)現(xiàn)更少的缺氧水平和增強(qiáng)腫瘤免疫的能力。該研究為促進(jìn)腫瘤切除術(shù)中止血和術(shù)后防復(fù)發(fā)提供了一條新途徑。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202101356