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  生物材料的快速發(fā)展，為更加安全、有效地治療各類血管疾病，提供了新的工具。理想的血管支架材料，應(yīng)支持血管內(nèi)皮細(xì)胞在其表面粘附、鋪展、并實(shí)現(xiàn)全面覆蓋（“內(nèi)皮化”），從而避免異物誘發(fā)血栓或血管堵塞。傳統(tǒng)的材料，要么支持內(nèi)皮細(xì)胞粘附效果不佳；要么是在對(duì)其表面修飾粘附“信號(hào)”（如可結(jié)合細(xì)胞整合素受體的肽段）后，提高了其促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的能力，但這些信號(hào)也同時(shí)支持其他類型的細(xì)胞粘附。那么，有什么辦法可以選擇性地促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞在材料表面的鋪展呢？

  澳門大學(xué)王春明和南京大學(xué)董磊合作，設(shè)計(jì)了一種基于全新機(jī)制促進(jìn)內(nèi)皮化的多糖材料。他們注意到：當(dāng)微生物（如真菌）感染機(jī)體時(shí)，須穿透內(nèi)皮細(xì)胞從而侵襲組織（transmigration）。在這一過(guò)程中，微生物表面的多糖分子發(fā)揮了先鋒作用，與內(nèi)皮細(xì)胞表面或分泌的多種可識(shí)別糖的受體建立連接，從而“搭橋”突破內(nèi)皮防線。這一特殊的機(jī)制為研究者帶來(lái)靈感：將這些糖分子“進(jìn)攻”內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)的獨(dú)特作用，轉(zhuǎn)變?yōu)橐龑?dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞特異性粘附的親和能力，設(shè)計(jì)促進(jìn)內(nèi)皮化的糖生物材料基質(zhì)（圖1）。

圖1. 受真菌侵染內(nèi)皮細(xì)胞啟發(fā)，設(shè)計(jì)材料表面內(nèi)皮化的研究構(gòu)思。

  然而，第一，微生物表面與這些受體結(jié)合的糖鏈異質(zhì)性高且難以大規(guī)模制備（就材料制備的量級(jí)來(lái)說(shuō)）；第二，多糖的水溶性使其不易加工成型。為解決這兩個(gè)問(wèn)題，研究者篩選植物來(lái)源的葡甘聚糖，并進(jìn)一步進(jìn)行不同碳鏈長(zhǎng)度的酯化增加分子的疏水性，在經(jīng)過(guò)分子模擬和點(diǎn)雜交實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證后，獲得了一種葡甘聚糖的癸酸酯（簡(jiǎn)稱GMDE），對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞分泌的Galectin蛋白具有選擇性親和能力。研究者進(jìn)一步地將GMDE制備為薄膜材料和靜電紡絲纖維，發(fā)現(xiàn)相比于同系列的其他糖酯衍生物，具有明顯的促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞粘附的優(yōu)勢(shì)。有趣的是，研究者同時(shí)對(duì)比成骨細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、及平滑肌細(xì)胞，它們?cè)贕MDE材料表面的粘附程度都遠(yuǎn)低于內(nèi)皮細(xì)胞，證明了GMDE選擇性支持內(nèi)皮細(xì)胞粘附的能力。

圖2. 不同類型的細(xì)胞，包括人（HUVEC）和鼠（SVEC4-10）內(nèi)皮細(xì)胞及其他組織細(xì)胞，在GMDE和其他葡甘聚糖衍生物上的粘附情況

  可是，GMDE是如何通過(guò)與Galectin的親和來(lái)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附呢？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究者設(shè)計(jì)了一系列生物學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證機(jī)理。首先，他們對(duì)比了人和鼠多種細(xì)胞分泌或表達(dá)幾種主要糖受體或糖結(jié)合蛋白的豐度，發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)和分泌Galectin的能力都高于另幾種細(xì)胞。而且，相比于傳統(tǒng)聚己內(nèi)酯或玻璃材料，GMDE表面吸附Galectin的能力最強(qiáng)。進(jìn)一步地，研究者觀察到內(nèi)皮細(xì)胞自身分泌的Galectin，以橋接的形式，一頭搭在GMDE表面，一頭銜接細(xì)胞表面的整合素b1受體（圖3）。此外，內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，可被Galectin的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑或整合素抗體破壞，從而證明了內(nèi)皮細(xì)胞與多糖材料，通過(guò)Galectin “搭橋”聯(lián)接這一獨(dú)特美妙的方式。

圖3. 粘附在GMDE纖維支架上的HUVEC細(xì)胞分泌Galectin-1和表達(dá)integrin染色

  最后，研究者評(píng)估了GMDE纖維支架在小鼠下肢缺血模型中對(duì)于血管治療的潛力。他們通過(guò)將小鼠左下肢股深動(dòng)脈結(jié)扎造成左下肢缺血，并保持右側(cè)下肢肌肉健康。在動(dòng)脈結(jié)扎處植入GMDE靜電紡絲，聚己內(nèi)酯靜電紡絲作為對(duì)照，同時(shí)在結(jié)扎處注射PBS作為陰性對(duì)照，注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF作為陽(yáng)性對(duì)照。對(duì)所有實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行為期28天的下肢血流灌注量的測(cè)定，研究者發(fā)現(xiàn)植入GMDE纖維支架后，缺血下肢血流灌注量高，緩解了因缺血導(dǎo)致的小腿肌肉壞死。而且通過(guò)CD31和α-SMA免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)GMDE纖維支架可促進(jìn)血管新生，且不會(huì)引起炎癥反應(yīng)。

  該研究的材料設(shè)計(jì)思路新穎，既不修飾細(xì)胞粘附的肽段、也未添加外源性的促血管新生因子，而是基于糖分子與細(xì)胞受體的相互作用的生物化學(xué)機(jī)制，改善材料表面的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性，可謂獨(dú)辟蹊徑，為相關(guān)生物材料的研發(fā)提供了與常規(guī)方法不同的思路。這一工作于2021年9月3日以A “Bridge-Building” Glycan Scaffold Mimicking Microbial Invasion for In Situ Endothelialization為題在線發(fā)表于Advanced Materials，澳門大學(xué)博士研究生母若雨和碩士研究生張鈺函為共同第一作者，研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)優(yōu)秀青年科學(xué)基金（港澳）、澳門科技發(fā)展基金的支持。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202103490