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  盡管化療、放療和免疫治療在抗癌方面近年來取得了重要進(jìn)展，但癌癥治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。其主要原因之一是由于腫瘤血管會(huì)發(fā)生異常增殖。異常增殖的血管為腫瘤組織提供充足的營養(yǎng)、血氧供應(yīng)，并對代謝廢物快速清除，為腫瘤細(xì)胞的生長創(chuàng)造了有利條件。促血管生成因子和抗血管生成因子的平衡是維持血管正常增殖的基礎(chǔ)。而腫瘤組織由于抗血管生成因子的低表達(dá)和促血管生成因子的過表達(dá)，呈現(xiàn)出異常的促血管生成狀態(tài)。目前，盡管已開發(fā)出以貝伐珠單抗、索拉非尼、雷珠單抗等血管生成抑制藥物(AIA)為基礎(chǔ)的抗血管生成療法，但是這些AIA通常只靶向促血管生成通路中涉及的因子，例如VEGF和FGF或它們的同源受體，卻忽略了抗血管生成因子的持續(xù)低表達(dá)，而這種現(xiàn)象將可能將可能導(dǎo)致靶向通路外的替代性促血管生成信號通路的激活，促使血管細(xì)胞和促炎性血管基質(zhì)細(xì)胞的重新募集，從而導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。

  近日，中南大學(xué)劉又年教授團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種具有近紅外二區(qū)光響應(yīng)并能夠重編程腫瘤微環(huán)境(TME)中血管調(diào)控因子的相對表達(dá)的水平的水凝膠AIA，相關(guān)工作以“NIR-II Responsive Hydrogel as an Angiogenesis Inhibition Agent for Tumor Microenvironment Reprogramming”為題發(fā)表在《Small》期刊。論文的第一作者為2021級博士生趙森峰，通訊作者為鄧留副教授和劉又年教授。

圖1. 水凝膠的構(gòu)建及血管抑制機(jī)制示意圖

  此項(xiàng)工作中通過對WO₃納米片進(jìn)行溫和的氫氣還原，在其氧晶格上構(gòu)造氧缺陷，合成了一種二維的缺陷氧化鎢納米片-WO_2.9納米片。缺陷的成功構(gòu)造使WO₃納米片帶隙變窄，并使納米片對光的吸收從UV區(qū)拓展到NIR-II區(qū)。隨后，將WO_2.9納米片與熱響應(yīng)性的NO前體BNN6共封裝到瓊脂糖中獲得了一種具有NIR-II響應(yīng)的水凝膠(WB@hydrogel)。

圖2. 基于WO_2.9納米片的水凝膠各項(xiàng)表征及NIR-II響應(yīng)

  與傳統(tǒng)AIAs的抗血管生成策略不同，在NIR-II的激發(fā)下，WB@hydrogel可以按需向腫瘤病灶提供NO并激活野生型p53蛋白的表達(dá)。p53蛋白通過降低促血管生成基因(例如VEGF和bFGF)和上調(diào)的抗血管生成基因(例如TSP-1和P4HA2)的轉(zhuǎn)錄水平，將促血管生成TME重編程為抗血管生成TME。

圖3. 血管抑制機(jī)制

  因此，WB@hydrogel能夠“關(guān)閉”腫瘤的促血管生成潛力，并在用藥后保持長期的血管抑制狀態(tài)，避免藥物失效。相比于傳統(tǒng)的AIA和手術(shù)治療具有明顯的抗腫瘤復(fù)發(fā)優(yōu)勢，為開發(fā)具有更強(qiáng)血管抑制能力的新藥物提供了思路。

圖4. 索拉非尼治療、手術(shù)療法和WB@hydrogel+NIR療法的比較

  該工作得到了國家自然科學(xué)基金(No. 21878342 and 21807117)，湖南省科技計(jì)劃項(xiàng)目(No. 2019TP1001 and 2020JJ3044)和粉末冶金國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的資助。

  全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/smll.202103003