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  近日，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志ACS Applied Materials & Interfaces（中科院大1區(qū)）在線發(fā)表了西南大學(xué)生物學(xué)研究中心夏慶友教授團(tuán)隊(duì)題目為“Fabrication of a Silk Sericin Hydrogel System Delivering Human Lactoferrin Using Genetically Engineered Silk with Improved Bioavailability to Alleviate Chemotherapy-Induced Immunosuppression”的研究論文。

  免疫調(diào)節(jié)在疾病抵抗中起著關(guān)鍵的作用，接受化療藥物治療的癌癥患者常伴隨嚴(yán)重的副作用，例如血液白細(xì)胞急劇減少、器官受損等。接受藥物輔助化療，減輕化療對(duì)機(jī)體的損傷是一種可行的治療方式之一。蛋白類(lèi)藥物具有高活性、高特異性和低毒性等特點(diǎn)，但蛋白質(zhì)藥物的生產(chǎn)成本高、生產(chǎn)條件苛刻、來(lái)源困難以及口服生物利用低等問(wèn)題限制了其發(fā)展。因此，能夠解決蛋白生產(chǎn)來(lái)源困難，同時(shí)提高蛋白口服利用率問(wèn)題對(duì)于蛋白質(zhì)藥物的臨床應(yīng)用具有重要意義。

  蠶絲是家蠶合成分泌的天然蛋白纖維，具有低免疫原性，良好的生物相容性，以及自組裝等特點(diǎn)，常被用于開(kāi)發(fā)藥物傳遞系統(tǒng)。此外，蠶絲腺具有強(qiáng)大的泌絲功能，具備作為生物反應(yīng)器的潛力，利用基因工程技術(shù)可將外源蛋白高效表達(dá)并整合至蠶絲中，既能有效解決外源蛋白來(lái)源和生產(chǎn)，同時(shí)又能賦予蠶絲新的生物學(xué)功能和用途。為此，作者利用家蠶絲腺生物反應(yīng)器技術(shù)，讓家蠶生物合成出具有免疫功能的重組乳鐵蛋白（Recombinant human lactoferrin，rhLF）蠶絲，實(shí)現(xiàn)rhLF蠶絲的規(guī)�；统杀旧a(chǎn)。隨后，作者以rhLF蠶絲為原料開(kāi)發(fā)rhLF絲膠水凝膠，并通過(guò)口服rhLF絲膠水凝膠有效提高了免疫低下小鼠的免疫力（圖1）。

圖1 遺傳改良蠶絲水凝膠提升小鼠免疫力示意圖doi.org/10.1021/acsami.1c08409

  研究發(fā)現(xiàn)，以遺傳改良的蠶絲制備的絲膠水凝膠能緩釋rhLF，緩解胃腸道環(huán)境對(duì)rhLF的水解，延長(zhǎng)rhLF的體內(nèi)存留時(shí)間，促進(jìn)rhLF在小腸部位吸收，與口服乳鐵蛋白溶液相比，絲膠水凝膠遞送rhLF顯著增強(qiáng)了乳鐵蛋白的生物利用率（圖2）。

圖2 體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。（A）小鼠口服乳鐵蛋白水凝膠和乳鐵蛋白溶液后血清乳鐵蛋白（rhLF）濃度；（B-C）口服rhLF絲膠水凝膠的生物分布。doi.org/10.1021/acsami.1c08409

  進(jìn)一步地，作者將低劑量的rhLF-絲膠水凝膠灌胃免疫力低下的小鼠（環(huán)磷酰胺致免疫抑制），可以重塑小鼠的兩大免疫器官脾臟和胸腺，提高脾臟免疫標(biāo)記物CD3分子的表達(dá)，顯著提高小鼠血液淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞數(shù)量，提高小鼠碳粒廓清指數(shù)指數(shù)和NK細(xì)胞活性等，達(dá)到與口服高劑量rhLF溶液對(duì)照相當(dāng)?shù)寞熜В▓D3）。

圖3 rhLF絲膠水凝膠對(duì)免疫抑制小鼠胸腺和脾臟的影響。（A）小鼠處理流程圖；（B）各處理組小鼠胸腺；（C）各處理組小鼠胸腺指數(shù)；（D）各處理組小鼠脾臟；（E）各處理組小鼠脾臟指數(shù)。CK表示健康小鼠；S、SSH-WT、SSH-rhLF（0.17）、SSH-rhLF（0.34）和STD-rhLF分別表示生理鹽水、WT絲膠水凝膠、rhLF絲膠水凝膠（rhLF濃度為0.17mg/mL）、rhLF絲膠水凝膠（rhLF濃度為0.34mg/mL）和rhLF溶液處理免疫抑制小鼠。doi.org/10.1021/acsami.1c08409

  綜上，作者開(kāi)發(fā)的口服型rhLF-絲膠水凝膠具有以下優(yōu)勢(shì)和意義：

  1）原材料來(lái)源便捷、高效，通過(guò)飼養(yǎng)轉(zhuǎn)乳鐵蛋白基因的家蠶即可獲得含有乳鐵蛋白的蠶絲；

  2）具有高生物相容性，無(wú)論從細(xì)胞還是小鼠均未觀察到任何毒性現(xiàn)象；

  3）材料制備便捷性，與傳統(tǒng)的藥物添加制備藥物傳遞系統(tǒng)不同，絲膠水凝膠中的乳鐵蛋白無(wú)需通過(guò)額外添加；

  4）顯著提高了口服乳鐵蛋白的生物利用率，為蛋白類(lèi)藥物口服利用提供了理論依據(jù)。

  文章第一作者為已畢業(yè)博士許勝（現(xiàn)為廣西醫(yī)科大學(xué)再生醫(yī)學(xué)研究中心博士后），王峰副教授和夏慶友教授為本文共同通訊作者。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目（32030103）和重慶市自然科學(xué)基金創(chuàng)新群體科學(xué)基金（cstc2020jcyj-cxttX0001）的支持。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsami.1c08409