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近日，東華大學(xué)洪楓教授團(tuán)隊(duì)利用濃堿處理技術(shù)，使細(xì)菌納米纖維素（Bacterial nanocellulose，BNC）小徑管發(fā)生絲光化反應(yīng)（Mercerization）制備了絲光化BNC管（Mercerized BNC，MBNC），成功降低了BNC管的壁厚，提升了力學(xué)性能，實(shí)現(xiàn)了BNC管的尺寸可調(diào)控，并通過(guò)血液、細(xì)胞和SD大鼠腹主動(dòng)脈移植實(shí)驗(yàn)等研究詳細(xì)評(píng)價(jià)了該絲光化BNC管作為小徑人工血管的潛力。該成果以Mercerization of Tubular Bacterial Nanocellulose for Control of the Size and Performance of Small-caliber Vascular Grafts為題，發(fā)表于Chemical Engineering Journal上。

圖1. 文章設(shè)計(jì)概念圖

  該方法利用濃堿溶液處理管狀BNC材料，國(guó)際上首次實(shí)現(xiàn)了對(duì)管狀BNC材料的尺寸控制，有效調(diào)節(jié)了BNC管的體積和壁厚。并且，該工藝具有BNC處理時(shí)間短、效率高、工序簡(jiǎn)單、簡(jiǎn)潔方便等優(yōu)勢(shì)。

圖2. 絲光化BNC管的制備和宏觀形態(tài)：（A）絲光化處理過(guò)程；（B）不同濃度NaOH溶液處理后BNC管的外觀；（C）絲光化處理前的BNC管；（D）內(nèi)部有支撐和無(wú)支撐的MBNC管；（E）去除內(nèi)部支撐后的MBNC管（包括有內(nèi)部支撐和無(wú)內(nèi)部支撐的MBNC管）。

  據(jù)世界衛(wèi)生組織年度報(bào)告可知，心血管疾�。–ardiovascular diseases，CVD）已超過(guò)癌癥成為人類死亡的首要疾病。目前，血管移植手術(shù)在CVD的治療中具有重要地位，自體血管移植是該類手術(shù)的最佳選擇，但是自體血管供體來(lái)源有限以及取材手術(shù)易造成二次創(chuàng)傷，限制了該方法的臨床使用。因此，人工血管植入成為另一種治療方式。在中大口徑人工血管（內(nèi)徑大于等于6 mm）方面，膨體聚四氟乙烯和滌綸聚酯等合成聚合物已被廣泛應(yīng)用，但是當(dāng)它們應(yīng)用于小口徑人工血管時(shí)（內(nèi)徑小于6 mm），卻由于急性血栓形成、組織增生等問(wèn)題導(dǎo)致遠(yuǎn)期通暢率低，致使迄今為止沒有一款小口徑人工血管市售產(chǎn)品。因此，具有長(zhǎng)期暢通率的小口徑人工血管的制備依舊是是目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

  BNC由于獨(dú)特的納米級(jí)三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)、形態(tài)可控性以及良好生物相容性，被認(rèn)為在小口徑人工血管領(lǐng)域具有優(yōu)良的應(yīng)用潛力。但是BNC高含水時(shí)的機(jī)械性能弱、缺乏順應(yīng)性，以及過(guò)厚的管壁不利于手術(shù)縫合，限制了應(yīng)用。因此，管狀BNC性能的提高對(duì)改善其作為小口徑人工血管的移植效果具有重要意義。

  針對(duì)以上問(wèn)題，東華大學(xué)洪楓教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)開發(fā)了一種堿縮細(xì)菌納米纖維素管的制備技術(shù)（發(fā)明專利CN109880140A和CN109912828A），通過(guò)將BNC管浸入到濃堿溶液中并加以內(nèi)部支撐，調(diào)節(jié)濃堿處理的時(shí)間和溫度來(lái)調(diào)控BNC管的壁厚和尺寸，制備出絲光化BNC管，以改善BNC管的力學(xué)性能和管壁過(guò)厚的情況。

  在最近的報(bào)道中，研究人員通過(guò)此技術(shù)調(diào)節(jié)了BNC管的尺寸，縮小了BNC管的壁厚，調(diào)控了BNC管的纖維結(jié)構(gòu)。研究表明，當(dāng)堿濃度高于10%時(shí)，MBNC的結(jié)晶度發(fā)生明顯的降低，纖維形態(tài)發(fā)生纏結(jié)；纖維直徑統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，絲光化后MBNC管的纖維直徑明顯變粗；原子力顯微鏡結(jié)果表明MBNC管具有更光滑的內(nèi)腔表面（圖3）。

圖3. （A）不同MBNC管內(nèi)表面與外表面的FE-SEM圖和纖維分布（黃色虛線框內(nèi)的放大倍數(shù)為20000倍）；（B）不同MBNC管內(nèi)表面的AFM圖。

  圖4為濃堿處理后BNC管的理化性能。除纖維結(jié)構(gòu)發(fā)生改變外，濃堿處理后的BNC仍為純纖維素，但是其結(jié)晶度明顯下降；MBNC管較BNC管具有更高的楊氏模量、徑向拉力和爆破壓，以及更低的水滲透率，力學(xué)性能明顯提高，且14天內(nèi)無(wú)明顯變化，十分穩(wěn)定。

圖4. 原始BNC和MBNC管的理化性能：（A）結(jié)晶度；（B）紅外光譜；（C）氮?dú)馕?解吸曲線；（D）應(yīng)力-應(yīng)變曲線。原始BNC和MBNC導(dǎo)管在PBS溶液中第1天和第14天的機(jī)械性能：（E）軸向楊氏模量；（F）徑向拉伸強(qiáng)度；（G）爆破壓；（H）水滲透量；（I）縫合強(qiáng)力。* p<0.05；** p<0.01；#p>0.05。

  由于MBNC管比表面積的降低和內(nèi)腔粗糙度的下降，MBNC管的蛋白吸附量明顯減少，血小板粘附量明顯減少；與市售的中大口徑ePTFE血管相比，血漿復(fù)鈣時(shí)間得以延長(zhǎng)，血液相容性明顯提高。除此以外，通過(guò)活細(xì)胞熒光染色和電鏡觀察可知，MBNC管具有良好的內(nèi)皮細(xì)胞相容性（圖5）。

圖5. （A）蛋白質(zhì)吸附實(shí)驗(yàn)；（B）溶血率；（C）血漿復(fù)鈣動(dòng)力曲線；（D）全血凝固時(shí)間測(cè)定；（E）原始BNC管和MBNC管上的血小板粘附情況；（F）培養(yǎng)1、3和5天后，管腔表面上HUVEC的熒光照片；（G）培養(yǎng)1、3和5天后管腔表面HUVEC的FE-SEM圖（放大倍率為1000倍）。** p<0.01。

  該研究利用SD大鼠腹主動(dòng)脈移植實(shí)驗(yàn)對(duì)MBNC-20管的遠(yuǎn)期通暢率進(jìn)行評(píng)估，多普勒彩超結(jié)果表明（圖6A），在血管移植16周后移植部位的血流通暢，證明MBNC管具有較好的遠(yuǎn)期通暢性；免疫熒光染色結(jié)果表明，MBNC-20管的內(nèi)壁形成了完整的內(nèi)皮層（CD31，紅色，圖6B）且管腔內(nèi)表面有平滑肌層生成（α-SMA，綠色，圖6B），同時(shí)MBNC-20的H&E染色和Masson染色結(jié)果（圖6C）也印證了免疫熒光染色的結(jié)果。以上結(jié)果均表明MBNC管在小口徑人工血管領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。

圖6. （A）MBNC-20管植入后1-16周后的多普勒彩超分析；MBNC-20植入5個(gè)月后的切片觀察：（B）免疫熒光染色（CD31：紅色；α-SMA：綠色）、（C）Masson染色和（D）H&E染色（a₁-d₁中虛線框位置的放大圖依次展示在a₂-d₂和a₃-d₃中)。

  論文第一作者為東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院博士生胡高銓，通訊作者為細(xì)菌納米纖維制造及復(fù)合技術(shù)科研基地的洪楓教授。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和東華大學(xué)博士研究生創(chuàng)新基金的資助。

  全文下載鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2021.131104

  該研究團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事細(xì)菌纖維素的低成本高效制備及其高附加值醫(yī)學(xué)應(yīng)用研究（https://www.researchgate.net/profile/Feng_Hong2），包括在細(xì)菌纖維素基小口徑人工血管、神經(jīng)導(dǎo)管、止血海綿、新型功能敷料等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域開展了大量工作。

  該團(tuán)隊(duì)在BNC基小口徑人工血管研究領(lǐng)域已展開廣泛的研究并取得了一系列成果，在國(guó)際上首次提出并構(gòu)建了“雙硅膠管”生物反應(yīng)器用于高效生產(chǎn)一體化管狀BNC材料¹，評(píng)估了不同培養(yǎng)條件對(duì)BNC管的結(jié)構(gòu)和性能的影響²，并詳細(xì)比較了國(guó)內(nèi)外三種生物反應(yīng)器所得BNC管的結(jié)構(gòu)和性能差異³；該團(tuán)隊(duì)分別在力學(xué)性能、抗凝特性和生物活性等方面對(duì)BNC管進(jìn)行改進(jìn)，制備了BNC/PVA^4，5、肝素化BNC/殼聚糖^6，7、BNC/明膠⁸等一系列復(fù)合管，提升了BNC應(yīng)用于小口徑人工血管的潛力。除以上成果外，該團(tuán)隊(duì)還率先在國(guó)際上評(píng)價(jià)了風(fēng)干細(xì)菌纖維素小徑管在兔頸動(dòng)脈模型中的替換應(yīng)用情況⁹；利用液體施壓技術(shù)制備了負(fù)載絲素蛋白納米顆粒的BNC復(fù)合管，提升了BNC管的抗凝特性，促進(jìn)了內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，抑制了平滑肌細(xì)胞的生長(zhǎng)¹⁰。

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7. 細(xì)菌納米纖維素/殼聚糖復(fù)合管制備及其作為小徑人工血管潛力的評(píng)價(jià). 中國(guó)組織工程研究，2017，21(34), 5467-5473.

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10. Improved performance of bacterial nanocellulose conduits by the introduction of silk fibroin nanoparticles and heparin for small-caliber vascular graft applications. Biomacromolecules, 2021, 22(2), 353-364.