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  由于血腦屏障（Blood brain barrier, BBB）的存在，大多數(shù)具有潛在成像或治療作用的大分子物質(zhì)或藥物常被阻止進(jìn)入腦部組織，這大大減少了藥物或其它物質(zhì)在腦膠質(zhì)瘤處的聚集，從而限制了腦膠質(zhì)瘤的診斷和治療。因此，開發(fā)具有突破血腦屏障、靶向腦膠質(zhì)瘤作用的診療體系對(duì)原位腦膠質(zhì)瘤的精準(zhǔn)診斷和高效治療應(yīng)用至關(guān)重要。納米醫(yī)學(xué)的發(fā)展推動(dòng)了癌癥成像與治療的發(fā)展。通過對(duì)納米載體的功能化，可以賦予納米材料特異性靶向能力，使其最終精準(zhǔn)而又高效地靶向到腫瘤組織，從而在病灶區(qū)保持充足的造影劑或藥物濃度，為減少對(duì)正常組織的副作用以及得到全面、清晰的成像信號(hào)或有效治療提供了可能。發(fā)展新型的多功能納米平臺(tái)實(shí)現(xiàn)癌癥的早期診療是當(dāng)前納米轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展重點(diǎn)和趨勢(shì)。

  許多受體已被證明在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞和腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面高度表達(dá)，這為用特定配體修飾的納米系統(tǒng)穿越血腦屏障，用于腦靶向提供了可能。作為在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)的μ-阿片受體的配體皮啡肽（DER）可以通過受體結(jié)合到達(dá)腦實(shí)質(zhì)；同時(shí)，RGD肽可以靶向具有過量α_vβ₃整合素表達(dá)的膠質(zhì)瘤細(xì)胞。此外，自順鉑及其衍生物的發(fā)現(xiàn)以來，尋找和開發(fā)包括金屬-樹狀大分子在內(nèi)的新的金屬配合物也引起了納米醫(yī)學(xué)研究者的廣泛重視。史向陽教授團(tuán)隊(duì)前期的研究表明，螯合銅離子的樹狀大分子納米平臺(tái)體系，一方面可實(shí)現(xiàn)放療增敏的腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的化療和磁共振（MR）成像診斷（Nano Lett. 2019, 19, 1216-1226）；另一方面也可以實(shí)現(xiàn)超聲增強(qiáng)的化療和MR成像（Nano Today 2020, 33, 100899）。最近的研究報(bào)道顯示，含有Cu(II)的納米平臺(tái)可以消耗胞內(nèi)GSH并在腫瘤細(xì)胞中發(fā)生類芬頓反應(yīng)，催化羥基自由基（·OH）的產(chǎn)生，用于腫瘤的化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療（CDT）。

  針對(duì)腦膠質(zhì)瘤診療瓶頸，為了實(shí)現(xiàn)跨越BBB、靶向膠質(zhì)瘤并高效完成腦膠質(zhì)瘤的診療，東華大學(xué)史向陽教授團(tuán)隊(duì)利用具有顯著且獨(dú)特的物理化學(xué)和生物性質(zhì)的聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子作為載體，采用模塊化設(shè)計(jì)構(gòu)建了一種基于超分子自組裝形成的多功能乙�；藲そY(jié)構(gòu)樹狀大分子（M-CSTD.NHAc）納米平臺(tái)，并與Cu(II)絡(luò)合用于原位神經(jīng)膠質(zhì)瘤的MR成像和CDT。如圖1A所示，首先，修飾了金剛烷（Ad）的第三代聚酰胺-胺（G3.NH₂ PAMAM）樹狀大分子作為獨(dú)立模塊分別被吡啶（Pyr）、皮啡肽（DER）和RGD肽共價(jià)修飾合成三種功能化的G3殼組分。然后基于β-環(huán)糊精（β-CD）和Ad之間的超分子主客體作用將β-CD修飾的G5.NH₂和三種功能化的G3殼組分進(jìn)行自組裝形成多功能核殼結(jié)構(gòu)樹狀大分子（M-CSTDs）。然后將獲得的M-CSTDs乙酰化并與Cu(II)絡(luò)合形成終產(chǎn)物M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡(luò)合物。由于DER和RGD的存在, 合成的M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡(luò)合物可以通過結(jié)合μ-阿片受體穿過BBB并靶向腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞。Pyr-Cu(II)的絡(luò)合，不但使M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡(luò)合物具有一定的弛豫性能使其用于MR成像，還能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)生類芬頓反應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的CDT（圖1B）。

圖1. 用于原位腦膠質(zhì)瘤MR成像和化學(xué)動(dòng)力學(xué)治療的M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡(luò)合物的模塊化設(shè)計(jì)合成圖（A）及其作用機(jī)制示意圖（B）。

  研究表明，構(gòu)建的M-CSTD.NHAc納米平臺(tái)具有良好的抗蛋白吸附性能和生物相容性，可以絡(luò)合120摩爾當(dāng)量的Cu(II)形成絡(luò)合物。體外BBB模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡(luò)合物可以跨越血腦屏障，靶向膠質(zhì)瘤細(xì)胞，并能消耗癌細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽，發(fā)生類芬頓反應(yīng)，將細(xì)胞中的過氧化氫（H₂O₂）轉(zhuǎn)化為有毒的羥基自由基（·OH），導(dǎo)致有毒性的活性氧（ROS）水平的增加和細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化（LPO），從而對(duì)癌細(xì)胞具有殺傷作用并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和細(xì)胞S期阻滯。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，具有較好弛豫性能的M-CSTD.NHAc/Cu(II)絡(luò)合物（r₁ = 0.7331 mM^?1 s^?1）經(jīng)尾靜脈注射后，不僅可以實(shí)現(xiàn)小鼠原位腦膠質(zhì)瘤的MR成像，而且后可顯著抑制原位腦膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)，大大提高了荷瘤小鼠的生存率。

  以上研究以“Modular Design of Multifunctional Core-Shell Tecto Dendrimers Complexed with Copper(II) for MR Imaging-Guided Chemodynamic Therapy of Orthotopic Glioma”為題，發(fā)表在愛思唯爾（Elsevier）期刊Nano today (DOI: 10.1016/j.nantod.2021.101325)上。東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院博士研究生宋聰為第一作者，史向陽教授、沈明武教授為共同通訊作者。該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃政府間國(guó)際合作重點(diǎn)專項(xiàng)項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目、上海市科委國(guó)際合作項(xiàng)目和優(yōu)秀學(xué)術(shù)帶頭人項(xiàng)目及中央高校研究生創(chuàng)新基金等項(xiàng)目的資助。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2021.101325