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  近年來，水凝膠材料與生物組織的強(qiáng)韌粘接技術(shù)受到廣泛關(guān)注。然而，對于新開發(fā)的水凝膠粘接劑和粘接技術(shù)，能否用于實(shí)際臨床手術(shù)環(huán)境非常關(guān)鍵。如何將水凝膠應(yīng)用于外科手術(shù)，進(jìn)而研究水凝膠在生物體內(nèi)的反應(yīng)，改進(jìn)水凝膠的材料設(shè)計(jì)，成為當(dāng)下研究的熱點(diǎn)。

  近日，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂毅教授、航天航空學(xué)院唐敬達(dá)副教授以及哈佛大學(xué)鎖志剛教授等人，提出磁輔助-水凝膠粘接方法，成功應(yīng)用于大動物的肝移植手術(shù)中, 術(shù)后動物恢復(fù)良好，血管完全愈合。研究成果以Adhesive anastomosis for organ transplantation為題發(fā)表在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《Bioactive Materials》（影響因子14.593）。

血管縫合法與“磁輔助-水凝膠粘接”血管吻合法

  血管吻合技術(shù)從Alexis Carrel發(fā)明“三點(diǎn)式”血管縫合法后（1912年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)），至今已超過100年的歷史。血管縫合法具有許多優(yōu)勢，但是操作復(fù)雜、縫合時(shí)間長。肝移植過程中，需要吻合三根大血管，吻合過程中下肢血液無法經(jīng)肝臟回流到心臟，稱為“無肝期”，無肝期越長，患者愈后越差。對于“爭分奪秒”的肝臟移植手術(shù)來講，傳統(tǒng)“一針一線”式的手工縫合法顯然無法滿足醫(yī)生和患者的需求，亟需一種新型的血管吻合技術(shù)。

  本工作使用強(qiáng)韌可降解水凝膠粘接技術(shù)，用于器官移植過程中的血管吻合。血管外翻后，該粘接技術(shù)作用于血管內(nèi)皮以保證血管重建。初始階段借助于兩端血管磁環(huán)相互作用，使血流在短時(shí)間恢復(fù)流動；水凝膠粘接逐漸與血管內(nèi)皮形成強(qiáng)共價(jià)鍵。撤去磁環(huán)后，水凝膠粘接維持正常血壓。隨著血管內(nèi)皮的再生，水凝膠逐漸降解并最終完成血管重建（圖1）。

圖1. 傳統(tǒng)血管縫合法與“磁輔助-水凝膠粘接”血管吻合法對比

  本文采用的水凝膠由雙層網(wǎng)絡(luò)組成（圖2）：由鈣離子交聯(lián)的海藻酸鈉網(wǎng)絡(luò)和由二硫鍵交聯(lián)的聚丙烯酰胺網(wǎng)絡(luò)。膠水為殼聚糖、EDC/NHS 的水溶液， 使用時(shí)膠水施加在水凝膠與組織之間，促進(jìn)共價(jià)鍵的形成。該水凝膠強(qiáng)韌粘接原理是：在 EDC/NHS 作用下，殼聚糖上的胺與組織和藻酸鹽上的羧基形成肽鍵，殼聚糖充當(dāng)組織和水凝膠之間的橋接聚合物。在剝離過程中，鈣離子交聯(lián)的海藻酸鈉網(wǎng)絡(luò)具有耗散作用，強(qiáng)粘接層與水凝膠耗散作用產(chǎn)生高粘接能。該水凝膠的降解原理是：體液中的鈉離子與鈣離子交換可以降解海藻酸鈉的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)；體液中的還原作用如半胱氨酸與二硫鍵反應(yīng)可以降解聚丙烯酰胺的交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。本文重點(diǎn)介紹這種水凝膠在血管吻合術(shù)中的應(yīng)用。

圖2. 強(qiáng)韌、可降解水凝膠與生物組織的粘接及降解原理

  作者首先開展了體外實(shí)驗(yàn)，測量了水凝膠與血管組織的粘接強(qiáng)度，耐水流測試、爆破壓測試，吻合時(shí)間測試。

圖 3. 磁輔助血管吻合體外實(shí)驗(yàn) (A) 各種常見組織粘接劑與豬血管的粘接強(qiáng)度Lap shear 測試與 (B) 180度剝離測試 (C) 粘接強(qiáng)度隨壓迫時(shí)間的變化 (D) 使用的磁環(huán)、墊圈與水凝膠 (E) 磁輔助血管吻合體外實(shí)驗(yàn)操作步驟 (F) 各種常見組織粘接劑血管端對端粘接強(qiáng)度 (G) 粘接后的血管在50 毫米汞柱壓力的水流中維持24小時(shí)后保持正常 (H) 爆破壓力測試裝置 (I) 完成粘接的血管無需縫合可承受~160 mm Hg 壓力，稀疏縫合時(shí)可承受~200 mm Hg 壓力 (J) 臨床血管吻合對吻合口的密集縫線 (K) 水凝膠粘接血管吻合術(shù)和傳統(tǒng)縫合吻合術(shù)的操作時(shí)間比較。血管端端吻合進(jìn)行一次吻合，血管移植時(shí)需進(jìn)行兩側(cè)吻合。

  本研究發(fā)現(xiàn)水凝膠對人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞沒有毒性，不會引起人外周血單核細(xì)胞的炎癥反應(yīng)發(fā)生，在動物體內(nèi)的組織相容性良好，放置一個(gè)月后水凝膠可以完全降解，動物組織可以完全愈合。

圖 4. 水凝膠的細(xì)胞毒性、生物相容性以及動物體內(nèi)可降解性 (A) 水凝膠浸提液作用于人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）后的免疫熒光圖像 (B) 不同濃度水凝膠浸提液對HUVEC 的存活率影響 (C) 水凝膠浸提液對人外周血單核細(xì)胞 (PBMC)炎癥反應(yīng)的影響 (D) 水凝膠的大鼠皮下埋植實(shí)驗(yàn) (E) 皮下炎癥的量化結(jié)果 (F) 水凝膠降解對大鼠肌肉組織愈合的影響 (G) 降解過程中水凝膠面積的量化結(jié)果。

圖 5. “磁輔助-水凝膠粘接”在肝臟移植中的應(yīng)用 (A) 大動物肝臟移植模型 (B) 磁輔助-水凝膠粘接血管吻合手術(shù)過程 (C) 術(shù)后血管吻合口超聲檢查 (D) 術(shù)后一周大動物肝臟功能恢復(fù)情況 (E) (F) (G)對大動物進(jìn)行尸體解剖，血管吻合口標(biāo)本展示 (H) 吻合口標(biāo)本電鏡檢查及HE染色結(jié)果。

  本研究在大動物肝臟移植模型上成功實(shí)現(xiàn)了磁輔助-水凝膠粘接血管吻合，術(shù)后實(shí)驗(yàn)動物恢復(fù)良好，肝功能在第8天完全恢復(fù)正常。術(shù)后38天，對動物尸體進(jìn)行解剖，結(jié)果表明磁輔助-水凝膠吻合的血管完全愈合，無狹窄或血栓等并發(fā)癥發(fā)生。

  論文第一作者為西安交通大學(xué)2018級外科學(xué)博士劉康（現(xiàn)就職于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院），共同第一作者為西安交通大學(xué)航天航空學(xué)院碩士生楊航（現(xiàn)為哈佛大學(xué)在讀博士）以及西安交通大學(xué)2019級外科學(xué)碩士生黃高鉑。通訊作者為哈佛大學(xué)鎖志剛教授、西安交通大學(xué)唐敬達(dá)副教授和西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院呂毅教授。Bioactive Materials為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級期刊，最新影響因子為14.593。

  該研究受“陜西省2020年重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃”項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目資助，蘇州茵絡(luò)醫(yī)療器械有限公司及蘇州凝智新材料發(fā)展有限公司提供技術(shù)支持。

  論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X21005247

通訊作者介紹

鎖志剛

美國工程院院士，美國科學(xué)院院士

鎖志剛教授，國際著名力學(xué)家，哈佛大學(xué)終身教授，美國科學(xué)院院士、工程院院士。1985年，本科畢業(yè)于西安交通大學(xué)力學(xué)系。1989年，在美國哈佛大學(xué)獲博士學(xué)位。在力學(xué)與材料科學(xué)的諸多領(lǐng)域開展了廣泛研究，在Nature, Science 等期刊上發(fā)表論文460余篇，Google引用67000余次，H因子136。近年來，在水凝膠等軟材料領(lǐng)域做出了開創(chuàng)性貢獻(xiàn)。

唐敬達(dá)

西安交通大學(xué)航天航空學(xué)院副教授，博士生導(dǎo)師

唐敬達(dá)，西安交通大學(xué)副教授，博士生導(dǎo)師。北京大學(xué)與哈佛大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士（導(dǎo)師方岱寧院士和鎖志剛院士），2017年進(jìn)入西安交通大學(xué)航天航空學(xué)院工作，當(dāng)年入選“博新計(jì)劃”。在軟物質(zhì)力學(xué)領(lǐng)域開展研究，發(fā)表論文30余篇，其中以第一/通訊作者發(fā)表在Cell姊妹刊Matter, Adv. Funct. Mater., J. Mech. Phys. Solids, ACS Appl. Mater. Interfaces等期刊上。

呂毅

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院院長，教授，博士生導(dǎo)師

呂毅，主任醫(yī)師、教授，博士研究生導(dǎo)師。享受國務(wù)院特殊津貼專家，著名肝膽外科專家，教育部創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)學(xué)科帶頭人，衛(wèi)生部有突出貢獻(xiàn)中青年專家，陜西省“三秦學(xué)者”特聘教授，“西安市十佳創(chuàng)新人物”，美國外科醫(yī)師協(xié)會（ACS）FELLOW。西安交通大學(xué)醫(yī)工結(jié)合創(chuàng)新研究平臺——外科夢工場創(chuàng)始人。現(xiàn)任西安交通大學(xué)校長助理、醫(yī)學(xué)部副主任，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院院長、黨委副書記，精準(zhǔn)外科與再生醫(yī)學(xué)國家地方聯(lián)合工程研究中心主任。