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  急性肺損傷（ALI）是臨床上常見的呼吸危急重癥，是由心源性以外的各種肺內(nèi)外致病因素導(dǎo)致的急性、進(jìn)行性缺氧性呼吸衰竭。臨床上以急性進(jìn)行性加重的呼吸困難、呼吸窘迫、難治性低氧血癥和非心源性肺水腫為早期表現(xiàn)。ALI的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前已知氧化應(yīng)激及過度炎癥反應(yīng)是其發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制。雖然近年來ALI治療在氣道管理和保護(hù)機(jī)械通氣策略等方面有長足進(jìn)步，但因其致病環(huán)節(jié)眾多且缺乏針對性治療措施，ALI導(dǎo)致的死亡病例仍居高不下。因此，發(fā)展新型高效的ALI治療手段迫在眉睫。

  地塞米松（Dex）是一種具有強(qiáng)抗炎作用的合成類糖皮質(zhì)激素，廣泛用于治療炎癥性疾病。研究發(fā)現(xiàn)，Dex通過與其受體的作用來發(fā)揮其生物活性，與機(jī)體的應(yīng)激和炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，其作用機(jī)制是通過抑制環(huán)氧合酶（COX-2）的合成進(jìn)而降低下游促炎因子（IL-1β，IL-6和TNF-α）的表達(dá)。但是，由于Dex自身水溶性差及毒副作用大等，因而限制了其炎癥治療應(yīng)用。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的興起，全新的基因治療手段受到了人們廣泛的關(guān)注。其中，以小型非編碼RNA（microRNA）介導(dǎo)的RNA干擾基因治療技術(shù)因其治療特異性強(qiáng)和毒副作用小而受到研究者的青睞。MicroRNA-155通過對其下游靶點(diǎn)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1（SOCS1）的調(diào)控進(jìn)而在炎癥、分化、免疫和感染中都發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用�；蛑委煹膶�(shí)現(xiàn)依賴于安全、高效的基因傳遞載體，非病毒載體由于具有低毒性、低免疫原性和高基因裝載量等特點(diǎn)而備受關(guān)注。

  在眾多非病毒載體中，聚酰胺-胺（PAMAM）樹狀大分子是目前研究最深入的樹狀大分子之一，高度支化的三維立體結(jié)構(gòu)和豐富的表面氨基令其被廣泛應(yīng)用于基因傳遞。在前期的研究中，史向陽教授團(tuán)隊(duì)將具有抗污性能的兩性離子、葉酸和生育酚琥珀酸酯同時(shí)修飾在內(nèi)部包裹金納米顆粒的PAMAM樹狀大分子表面，獲得的納米載體可負(fù)載治療性基因TNF-α siRNA，從而實(shí)現(xiàn)了對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的化療/基因治療聯(lián)合治療（Li et al., Small 2020, 16, 2005661）。不僅如此，他們還設(shè)計(jì)了一種熒光胺標(biāo)記的功能化PAMAM樹狀大分子納米平臺(tái)，將程序性死亡受體-配體1（PD-L1）的沉默基因傳遞至腫瘤細(xì)胞，可有效沉默PD-L1蛋白的表達(dá)，實(shí)現(xiàn)了基于免疫檢查點(diǎn)阻斷的腫瘤免疫治療（Xue et al., Sci. China Mater. 2021, 64, 2045-2055）。

炎癥的病理生理過程復(fù)雜多變，涉及多種不同的細(xì)胞和炎癥細(xì)胞因子。單一模式的治療似乎很難達(dá)到理想的治療效果，因此有必要將兩種不同的治療模式結(jié)合起來。最近，史向陽教授課題組在基于PAMAM樹狀大分子納米平臺(tái)的ALI化學(xué)/基因聯(lián)合治療領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。研究團(tuán)隊(duì)以第五代PAMAM樹狀大分子為基礎(chǔ)平臺(tái)，通過聚乙二醇在其表面部分修飾Dex，然后在其內(nèi)部空腔包裹金納米顆粒，形成納米載體（{(Au⁰)₂₅-G5.NH₂-(PEG-Dex)}DENPs，簡稱V2），最后與抗炎基因microRNA-155抑制劑（miR-155i）通過靜電結(jié)合作用形成最終的納米復(fù)合物（V2/miR-155i），用于ALI小鼠模型的化療/基因治療聯(lián)合治療（如圖1所示）。研究結(jié)果顯示：獲得的樹狀大分子包裹的納米金顆粒，每個(gè)樹狀大分子表面可修飾6.9個(gè)Dex分子，內(nèi)部包裹的金核尺寸為2.1 nm，且尺寸分布均勻。形成的V2/miR-155i納米復(fù)合物，具有良好的細(xì)胞相容性和高效的基因傳遞性能，通過對Dex和miR-155i共遞送，能夠高效地抑制COX-2、IL-1β、IL-6和TNF-α的表達(dá)，并同時(shí)促進(jìn)SOCS1和IL-10的高表達(dá)。

圖 1. V2/miR-155i的合成路線圖及其ALI治療應(yīng)用。

  體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，他們構(gòu)建了脂多糖刺激的ALI小鼠模型，通過氣道霧化給藥方法，完成了對ALI的抗炎與肺組織修復(fù)治療。治療結(jié)束后通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR、蛋白免疫印跡和酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，病灶部位的促炎因子表達(dá)得到了有效的抑制。組織病理學(xué)實(shí)驗(yàn)表明V2/miR-155i復(fù)合物明顯改善由脂多糖引起的肺組織損傷，可高效消除異常病理狀態(tài)。相較于單模式的化療與基因治療，基于V2/miR-155i復(fù)合物的雙模式治療方法表現(xiàn)出更強(qiáng)的促炎因子抑制能力和肺損傷修復(fù)能力。他們開發(fā)的這種基于樹狀大分子納米技術(shù)的協(xié)同遞送平臺(tái)有望用于遞送其它藥物和基因的組合，為治愈其它類型的炎癥性疾病帶來希望。

  以上研究以“Co-delivery of Dexamethasone and a MicroRNA-155 Inhibitor Using Dendrimer-Entrapped Gold Nanoparticles for Acute Lung Injury Therapy”為題，發(fā)表在美國化學(xué)會(huì)期刊Biomacromolecules (DOI: 10.1021/acs.biomac.1c01081)上。東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院碩士研究生李昌盛為第一作者，東華大學(xué)史向陽教授為通訊作者。該工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委、上海市科委等項(xiàng)目的資助。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acs.biomac.1c01081