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  長久以來，細菌因為容易導致感染而通常被認為是有害生物。眾多的研究集中在如何預防病原菌感染和抵制細菌耐藥性。隨著免疫學和生物技術領域的不斷發(fā)展，通過合成生物學手段對細菌進行改造，可有效增加細菌的可操作性和安全性。對于特定細菌，尤其是兼性厭氧菌（例如沙門氏菌和大腸桿菌等），可定植于腫瘤組織，這為細菌介導的腫瘤生物治療提供了便捷。然而，細菌療法目前依然面臨較低的抗腫瘤功效以及劑量依賴的毒副作用，主要由于給藥后細菌在腫瘤病灶較低的富集率。減毒鼠傷寒沙門氏菌VNP20009臨床Ⅰ期試驗的失敗進一步突顯了該問題的嚴峻性。與傳統(tǒng)生物學改造手段（比如基因工程）不同，對細菌進行表面改造以操控其生物學功能是解決該問題的可行方法之一。上海交大劉盡堯課題組提出了一種通過共價偶聯(lián)來修飾細菌表面的改造方法，即通過一步酰胺化反應將核酸適配體接枝于細菌表面，使得修飾細菌具有腫瘤細胞特異性識別作用，從而改善給藥后細菌在腫瘤病灶的富集與定植。

  首先，通過一步酰胺反應將腫瘤特異性核酸適配體偶聯(lián)至細菌表面制備適配體偶聯(lián)細菌(ApCB)。通過調(diào)控投料比，可將細菌表面適配體修飾密度從每細胞0.7×10⁵調(diào)至5.7×10⁵個適配體。有趣的是，當適配體偶聯(lián)細菌暴露于含10%血清緩沖液24小時后，仍有多達80%的適體能穩(wěn)定存在，說明表面綴接能降低核酸酶對于適配體的水解能力。通過對比不同核酸適配體密度的ApCB，表面修飾有2.8×10⁵個適體的細菌在體外實驗中表現(xiàn)出顯著的腫瘤細胞特異性結合作用。與未修飾適配體的細菌相比，小鼠尾靜脈注射12和60小時后，ApCB在腫瘤組織的富集和定植分別提高了2倍和4倍。

  最后，為了驗證細菌的體內(nèi)抗腫瘤作用，作者選用表面核酸適配體修飾的減毒沙門氏菌進行了體內(nèi)抗腫實驗。實驗結果表明表面修飾后，細菌在腫瘤部位的定位能力有所增加，并且顯示出良好的抑瘤能力。與此同時，核酸適配體輔助的細菌療法誘導了強有力的抗腫瘤免疫反應。為了探索該策略普適性，作者將另一核酸適配體TLS11a修飾的沙門氏菌在其對應的腫瘤模型中進行了驗證，得到了類似的增強效果。這工作揭示了如何通過表面修飾來調(diào)控細菌的生物學功能，對于解決細菌療法目前面臨的困境提供了新思路。

  該工作以Aptamer-assisted tumor localization of bacteria for enhanced biotherapy為題發(fā)表在《Nature Communications》上。上海交通大學醫(yī)學院分子醫(yī)學研究院博士后耿忠民為該論文第一作者，劉盡堯教授為通訊作者，譚蔚泓院士對該論文進行了大力指導。該工作得到第十四批國家海外高層次人才引進青年項目、科技部重點研發(fā)計劃課題、國家自然科學基金委面上項目、上海市探索者計劃等支持。

  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-26956-8