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  惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的重大疾病，目前除傳統(tǒng)的手術(shù)、 放療和化療外，還建立了一系列腫瘤治療新方法/策略如生物治療、免疫治療、物理治療(如熱、光、磁、電、超聲)和動(dòng)力學(xué)治療等。但是由于腫瘤干細(xì)胞以及復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境影響，中晚期治療困難和復(fù)發(fā)等成為腫瘤治療中難以克服的障礙。如果將不同治療方法結(jié)合在一起協(xié)同治療腫瘤會(huì)取得更好的綜合療效。將兩種或多種不同方法（雙模和多模態(tài)）協(xié)同治療腫瘤，不僅療效高（20天抑制瘤率超過90%）、毒副作用小，而且使用藥量低、功能拓展性強(qiáng)。研究結(jié)果表明腫瘤協(xié)同治療效果明顯優(yōu)于單種治療方法，但是因?yàn)槟[瘤復(fù)發(fā)和中晚期治療困難，目前很少有協(xié)同治療方法能夠達(dá)到臨床治療的要求。為更接近臨床腫瘤復(fù)發(fā)和中晚期治療的現(xiàn)狀，近來研究人員將腫瘤在老鼠皮下長到300 mm3以上形成大腫瘤模型，其體積大、生長旺盛，治療難度更大。將腫瘤模型長時(shí)間（40-80天）觀察其復(fù)發(fā)情況作為療效的評判標(biāo)準(zhǔn)能更好地評價(jià)腫瘤協(xié)同治療效果。

  熱動(dòng)力療法（Thermodynamic therapy，TDT）是近幾年來發(fā)展起來的一種新型動(dòng)力學(xué)治療方法，其特點(diǎn)是利用熱激活動(dòng)力劑產(chǎn)生活性自由基殺滅腫瘤而不依賴于腫瘤的環(huán)境，目前主要使用的熱動(dòng)力劑是2,2''-偶氮雙[2-(2-咪唑啉-2-基)丙烷]二鹽酸鹽（2,2’-azobis[2-(2-imidazolin-2-yl)propane]dihydrochloride，AIPH），該化合物熱不穩(wěn)定(40-50℃)分解放出自由基，一般需要負(fù)載于載體上進(jìn)入體內(nèi)。加熱方法有光，磁加熱等。理想的熱動(dòng)力控溫條件應(yīng)該使治療部位保持40-65℃較長的時(shí)間(大于10分鐘)，過熱會(huì)造成AIPH分解。因此這些加熱方法與熱動(dòng)力劑的匹配性不好，還沒有專門用于熱動(dòng)力治療的加熱系統(tǒng)。他們針對腫瘤熱/熱動(dòng)力控溫要求，在多物理場仿真結(jié)果的指導(dǎo)下，利用微納加工技術(shù)如激光刻蝕等，研發(fā)了一系列熱動(dòng)力治療專門用微電熱針，經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計(jì)了一種單回路微電加熱針，利用激光技術(shù)在中空針體壁打孔將導(dǎo)線引出形成回路（圖1 上）。該微電熱針可在0.2-2 V的低電壓下實(shí)現(xiàn)動(dòng)物體內(nèi)1分鐘快速升溫且發(fā)熱位置可調(diào)整，能實(shí)現(xiàn)定長精確發(fā)熱控溫，特別適用于腫瘤物理熱療/熱動(dòng)力治療。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明60 s內(nèi)小鼠腫瘤部位溫度從34.7 ℃升高至53.8 ℃，加熱20 s腫瘤溫度就達(dá)到50 ℃，加熱2 min溫度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，腫瘤最大溫度約65 ℃，可在2 V低電壓下腫瘤局部40~65℃范圍維持特定溫度T±7℃ 20分鐘以上（圖1 下）（中國專利ZL202010490961.0）。

圖1.微電熱針的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

圖2.大腫瘤電熱/熱動(dòng)力/化療三模態(tài)協(xié)同治療

  APGn@MemNPs進(jìn)入體內(nèi)后利用同源腫瘤細(xì)胞膜靶向到腫瘤部位，在微電熱針加熱下熱療的同時(shí)，月桂酸迅速相變釋放AIPH，產(chǎn)生大量自由基殺滅腫瘤，而Gn的釋放相對緩慢用于長期化療。這種將短期電熱/熱力學(xué)治療與長期化療相結(jié)合的策略可以最大限度地發(fā)揮不同治療方法的療效，對于大腫瘤(30mm³）綜合治療效果顯著。

  如圖3A所示PBS組的腫瘤顯著增長（16天的平均體積超過1200 mm³）。Mem@APGn單一劑量的NPs對腫瘤生長有輕微的抑制作用。Gn和AIPH的（5 mg kg^?1）治療組腫瘤的生長僅在給藥后幾天內(nèi)受到限制。早期給藥可以有力地減緩腫瘤的進(jìn)展，這與臨床經(jīng)驗(yàn)的結(jié)果一致。在單獨(dú)的ETT（H）組中觀察到明確的腫瘤生長抑制。H1（100 mm3模型）的腫瘤抑制作用與H3（在300 mm³模型）相似，腫瘤抑制率TIR接近90%。此外Mem@APGn溫度控制組NPs(Mem@APGnNPs+H）在處理100和300 mm³腫瘤方面顯示出同等的療效。其16天腫瘤抑制率TIR分別為96.97%和99.89%（圖3B）。圖3C顯示了H1、和H3中的一些腫瘤復(fù)發(fā)情況，Mem@APGnNPs+H3組60天腫瘤復(fù)發(fā)率僅20%。上述結(jié)果顯示了該方法優(yōu)異的大腫瘤治療效果，在未來的腫瘤治療中具有廣闊應(yīng)用前景。

  該研究成果日前以 “Molecular Stacking Composite Nanoparticles of Gossypolone and Thermodynamic Agent for Elimination of Large Tumor in Mice via Electrothermal-Thermodynamic-Chemo Trimodal Combination Therapy”為題在國際著名學(xué)術(shù)期刊“Advanced Functional Materials” (IF=18.8)上在線發(fā)表，第一作者為西安交通大學(xué)生命學(xué)院博士生劉怡茗，吳道澄教授為唯一通訊作者，西安交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)信息工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和生命學(xué)院為該論文的第一和唯一通訊作者單位。該研究成果是吳道澄教授課題組在無限配位聚合物聯(lián)合化療治療腫瘤（Int J Nanomedicine 2017,12; 4085–4109，連續(xù)3年 ESI高被引論文）、腫瘤光熱化療（Biomaterials 2018, 154;197-212）和光熱/無限配位聚合物雙藥協(xié)同腫瘤治療（Advanced. Functional. Materials 2021,31(24); 2100954）之后的又一重要成果。

  該工作得到了國家自然科學(xué)基金和國家重大科學(xué)儀器設(shè)備項(xiàng)目的資助。西安交通大學(xué)分析測試中心為本工作提供了大量測試表征支持。