腫瘤細胞即使在氧氣充足的情況下也會通過糖酵解方式來進行代謝，消耗大量葡萄糖并最終生成乳酸，這種現象被稱為腫瘤的有氧糖酵解，也叫做Warburg效應。在這一過程中存在一個重要的限速酶，即M2型丙酮酸激酶(PKM2)。它在多種腫瘤細胞中高表達具有低活性的PKM2（二聚體），當通過激動劑將低活性的PKM2二聚體轉變?yōu)楦呋钚缘乃木垠w后，有利于抑制糖酵解過程，阻斷腫瘤細胞的增殖作用，被視為有效的腫瘤藥物研發(fā)的新關注點。
國家納米科學中心李莉莉研究員，與哈爾濱醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院徐萬海教授和寶雞文理學院AIE研究中心馮海濤教授合作，共同開發(fā)了一種基于“可生物激活體內組裝”納米技術的糖肽自組裝PKM2納米激動劑（GPNA1）。通過PKM2上游的葡萄糖水解酶（OGA）的水解作用，促使GPNA1從納米顆粒原位轉變?yōu)榧{米纖維結構，激活并有效提升PKM2活性。從高效促進PKM2四聚化和捕獲PKM2減少核易位兩方面同時作用，有效抑制腫瘤增殖，最終協同增敏化療治療。對于高轉移的前列腺癌和三陰性乳腺癌，實現治療增效和轉移抑制。
本文要點：
（1）實驗設計的GPNA1能夠在OGA酶水解剪切下激活與PKM2的結合，結合位點在PKM2的N端區(qū)和C區(qū)；同時，納米顆粒到納米纖維的變形，提升了與PKM2的結合穩(wěn)定性，從而有效促進PKM2的四聚化。
（2）實驗結果表明，GPNA1可以高量長效滯留在腫瘤細胞內，與腫瘤細胞內的OGA及PKM2良好的共定位，有效促進PKM2的四聚化，抑制PKM2轉運至細胞核。
（3）GPNA1的活性表明：其PKM2激活的AC50為9.9 μM，腫瘤細胞的IC50為40.8 μM，與化療藥物多西他賽聯合使用時，可將化療藥物的IC50降低4.3倍。通過納米激動劑的被動靶向機制，有效富集到腫瘤區(qū)域，利用納米纖維結構實現腫瘤區(qū)域內的長效富集和滯留，最終抑制腫瘤細胞有氧糖酵解，減少腫瘤細胞轉移。
（4）在荷瘤小鼠腫瘤模型中的結果表明，與單一化療（多西他賽或者阿霉素）治療相比，通過GPNA1的有氧糖酵解抑制，有效協同增敏了化療。對于高轉移的前列腺癌和三陰性乳腺癌，均體現出高效腫瘤生長抑制、腫瘤肺轉移抑制等活性，有效延長小鼠的生存期。
綜上所述，這種新開發(fā)的基于“可生物激活體內組裝”納米技術的PKM2糖肽納米激動劑，提出了高效阻斷糖酵解的新策略，為高侵襲、高轉移腫瘤的治療以及化療增敏提供解決方案。本工作由哈爾濱醫(yī)科大學附屬第四醫(yī)院博士研究生侯大勇和王佳起，以及中國科學院理化研究所博士研究生肖五一為共同第一作者，國家納米科學中心李莉莉研究員、哈爾濱醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院徐萬海教授和寶雞文理學院AIE研究中心馮海濤教授為共同通訊作者，上述研究工作得到了國家自然科學基金、中科院前沿科學重點研究項目和國家自然科學基金區(qū)域重點項目的支持。
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961222001624?via%3Dihub
