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  β類肽是β多肽骨架N-H質(zhì)子被取代的一類多肽模擬物，具有蛋白酶穩(wěn)定性、優(yōu)異的生物相容性和重要的生物學(xué)功能。然而，長(zhǎng)期以來(lái)β類肽合成方法的局限阻礙β類肽的功能和應(yīng)用。其中，固相合成方法效率極低，且目前所得β類肽重復(fù)單元不超過(guò)10個(gè)。目前的聚合方法中，N-烷基氮丙啶聚合需要金屬催化劑、有毒氣體CO和高壓條件，β-NNCA聚合單體不穩(wěn)定易分解；另外，聚合方法所制備β類肽的結(jié)構(gòu)十分有限。因此，研究條件溫和的聚合新方法對(duì)β類肽的合成及相應(yīng)生物功能研究具有重要意義。

  劉潤(rùn)輝教授課題組長(zhǎng)期致力于解決多肽模擬物合成研究領(lǐng)域中的核心問(wèn)題和挑戰(zhàn)。前期，課題組建立了對(duì)水分不敏感的β-NTA（β-氨基酸N-硫代羧基酸酐）聚合新方法合成β多肽，克服了β-內(nèi)酰胺聚合這一經(jīng)典合成方法對(duì)水分敏感、聚合條件苛刻、功能基團(tuán)受限的核心問(wèn)題（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 7240-7244）。在本研究中，建立了反應(yīng)條件溫和的β-NNTA（N取代β-氨基酸N-硫代羧基酸酐）開環(huán)聚合新方法制備β類肽。β-NNTA單體穩(wěn)定，可以穩(wěn)定儲(chǔ)存6個(gè)月，并且側(cè)鏈結(jié)構(gòu)豐富多樣；β-NNTA聚合實(shí)現(xiàn)了溫和條件下β類肽的可控合成，實(shí)現(xiàn)了敞口條件下制備β類肽的突破，拓展了β類肽的結(jié)構(gòu)多樣性、功能和應(yīng)用，在熒光成像、自組裝和抗菌等領(lǐng)域展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景。相關(guān)成果以“Controllable Polymerization of N-Substituted β-Alanine N-Thiocarboxyanhydrides for Convenient Synthesis of Functional Poly(β-peptoid)s”為題，以Research Article形式發(fā)表在中國(guó)化學(xué)會(huì)旗艦刊CCS Chemistry上（CCS Chem. 2022, DOI:10.31635/ccschem.022.202201840）。

圖1 合成β類肽的聚合方法

  β類肽的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)對(duì)其功能和應(yīng)用研究至關(guān)重要。以伯胺為原料，進(jìn)行3步合成反應(yīng)可以得到結(jié)構(gòu)豐富多樣的β-NNTAs單體，這些單體均展現(xiàn)出良好的聚合活性，β-NNTA聚合可得到相應(yīng)側(cè)鏈和鏈長(zhǎng)的β類肽。聚合反應(yīng)研究結(jié)果表明β-NNTA聚合具有良好的可控性和較窄的分布系數(shù)。動(dòng)力學(xué)研究表明聚合過(guò)程呈現(xiàn)出一級(jí)動(dòng)力學(xué)特征(k_p[I] = 0.018 h^-1)。通過(guò)pFBn β-NNTA和ThEt β-NNTA的共混和嵌段聚合展示了β-NNTA的活性聚合特征。傳統(tǒng)的β-NNCA單體在水分和空氣不穩(wěn)定，不能柱分離提純和長(zhǎng)期儲(chǔ)存，而β-NNTA可以經(jīng)快速柱層析以高產(chǎn)率(81% - 93%)得到提純產(chǎn)物，并且可以-20 °C中儲(chǔ)存超過(guò)半年時(shí)間。更重要的是，在敞口條件下20mer的β-NNTA克級(jí)別的聚合可以以良好的產(chǎn)率得到預(yù)期分子量的β-類肽。

圖2 β-NNTA聚合特性研究和穩(wěn)定性測(cè)試。

  末端功能化對(duì)多肽及其模擬物的結(jié)構(gòu)多樣性和功能具有重要意義，通過(guò)β-NNTA敞口聚合，成功將多種功能基團(tuán)整合到β類肽鏈的C端，包括烯基、炔基、金剛烷、溴苯基、疊氮、受保護(hù)的硫醇、受保護(hù)的胺、甲氧基、聚乙二醇、未保護(hù)堿性基團(tuán)、未保護(hù)的羥基、聚集誘導(dǎo)發(fā)光基團(tuán)和聚集熒光淬滅基團(tuán)。無(wú)需后功能化涉及到的保護(hù)和脫保護(hù)過(guò)程，更加便捷地合成含功能性基團(tuán)的β類肽。

圖3 不同功能性伯胺引發(fā)的β-NNTA的敞口聚合。

  通過(guò)β-NNTA敞口聚合后脫保護(hù)得到兩親性β類肽作為宿主防御肽模擬物。對(duì)多重耐藥菌展現(xiàn)出高效廣譜的抗菌活性，且不同批次獲得的β類肽具有良好的可重復(fù)性。進(jìn)一步利用熒光顯微鏡研究熒光基團(tuán)功能化β類肽與大腸桿菌的相互作用過(guò)程，解析抗菌機(jī)理。這些結(jié)果表明，β-NNTA聚合提供了一種可控合成的β類肽策略，有望拓展β類肽的生物學(xué)功能和應(yīng)用。

圖4 兩親性β類肽聚合物抗菌研究。

  華東理工大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院博士生肖希勉和博士后周敏是該成果的第一作者，華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授是通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://www.chinesechemsoc.org/doi/10.31635/ccschem.022.202201840