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  組織工程支架材料在骨組織再生修復(fù)中應(yīng)用前景廣闊，但由于前期血管化不足以及成骨誘導(dǎo)活性較弱的問(wèn)題使其臨床應(yīng)用受限。相對(duì)于傳統(tǒng)的3D打印技術(shù)，3D生物打印技術(shù)能精準(zhǔn)控制生物材料、種子細(xì)胞和生長(zhǎng)因子在特定空間的裝配，制造出仿生天然組織宏、微觀結(jié)構(gòu)以及再生微環(huán)境的生物修復(fù)體，是實(shí)現(xiàn)骨組織工程化構(gòu)建的理想途徑。但是，如何開(kāi)發(fā)滿足骨再生需求的適配性生物墨水以及構(gòu)建偶聯(lián)血管化和骨再生作用的生物支架仍然需要深入研究。

  近期，東華大學(xué)何創(chuàng)龍教授團(tuán)隊(duì)根據(jù)細(xì)胞外基質(zhì)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和快速血管化的骨修復(fù)需求，利用3D生物打印技術(shù)構(gòu)建了一種促成骨、成血管和力學(xué)增強(qiáng)型的生物活性支架（圖1）。采用甲基丙烯�；髂z（GelMA）和甲基丙烯�；m糖膠（GGMA）作為生物墨水基質(zhì)材料，能夠負(fù)載人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）或骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs），進(jìn)而通過(guò)光交聯(lián)和離子交聯(lián)的雙重交聯(lián)作用可制備出力學(xué)增強(qiáng)型的GelMA/GGMA支架。GelMA/GGMA復(fù)合墨水具有良好的可打印性，而具有雙網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)結(jié)構(gòu)的GelMA/GGMA支架表現(xiàn)出增強(qiáng)的力學(xué)性能。為了賦予支架成骨和成血管活性，利用醇質(zhì)體（Eth）裝載小分子藥物去鐵胺（DFO），從而3D打印構(gòu)建的生物活性支架（Eth-DFO@GelMA/GGMA）具有較好的藥物持續(xù)釋放效果（圖2）。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，Eth-DFO@GelMA/GGMA支架可以通過(guò)刺激人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的遷移、管狀結(jié)構(gòu)的形成和血管生成相關(guān)基因的表達(dá)（eNOS、HIF-1α和SDF1-α）來(lái)促進(jìn)血管的生成，并通過(guò)上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）相關(guān)成骨基因的表達(dá)（Runx2、OCN、OPN和COL-1）和促進(jìn)礦物基質(zhì)形成來(lái)增強(qiáng)骨的生成（圖3）。皮下埋植模型結(jié)果顯示，Eth-DFO@GelMA/GGMA支架顯著增強(qiáng)血管網(wǎng)絡(luò)的形成。此外，大鼠顱骨缺損模型的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)合支架可以通過(guò)激活缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF1-α）信號(hào)通路促進(jìn)血管生成和骨再生。因而，3D生物打印構(gòu)建的Eth-DFO@GelMA/GGMA支架可以同時(shí)兼顧血管與骨的生成，有望成為治療骨缺損的潛在材料。

圖4 體內(nèi)骨再生性能評(píng)價(jià)