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北京化工大學(xué)王興教授團(tuán)隊(duì)《Adv. Mater.》：級聯(lián)響應(yīng)的納米粒子通過“攻防機(jī)動”清除胞內(nèi)菌增強(qiáng)胰腺癌治療效果
2022-09-14  來源：高分子科技

  胰腺癌是一種高度致命的惡性腫瘤，經(jīng)過數(shù)十年的努力，其五年生存率仍低于10%。目前胰腺癌化療面臨的挑戰(zhàn)包括：（i）腫瘤生物屏障阻礙藥物穿透和細(xì)胞內(nèi)化，遞送效率低；（ii）藥物失活降低化療效率，并產(chǎn)生耐藥性。研究指出，腫瘤內(nèi)存在的共生細(xì)菌介導(dǎo)了化療藥物的失活（Science 2017, 357, 1156）：細(xì)菌酶將藥物代謝成非活性形式，最終導(dǎo)致耐藥性。深入研究表明，大多數(shù)胰腺癌患者的腫瘤中存在共生細(xì)菌，且主要是胞內(nèi)菌（Science 2020, 368, 973）。因此，亟需開發(fā)一種新策略，既能增加藥物的滲透，又能優(yōu)先清除腫瘤中的細(xì)菌（胞外菌和胞內(nèi)菌），以提升胰腺癌的治療效果。


  北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院王興教授課題組前期圍繞藥物遞送和胞內(nèi)菌清除開展了系列研究工作：發(fā)展了一種可控合成手性氨基酸側(cè)鏈聚合物的新方法（Polym. Chem. 2018, 9, 2733. Cover）；研究了一系列聚氨基酸組裝結(jié)構(gòu)并構(gòu)建酸響應(yīng)性長效藥物遞送系統(tǒng)（DDS: Biomacromolecules 2021, 22, 4871; Colloids Surf. B 2021, 202, 111687）；進(jìn)而利用D構(gòu)型氨基酸用以構(gòu)建細(xì)菌壁的生命本征，創(chuàng)建了級聯(lián)靶向納米DDS，實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)菌精準(zhǔn)靶向清除（Adv. Mater. 2022, 2109789）；此外，設(shè)計(jì)構(gòu)建了感染微環(huán)境響應(yīng)降解聯(lián)合光熱治療納米DDS，消除皮下多藥耐藥菌感染（Adv. Sci. 2022, 9, 2200732）；上述研究工作為胰腺癌瘤內(nèi)菌聯(lián)合治療鋪墊了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。


  針對胰腺癌瘤內(nèi)菌聯(lián)合治療，課題組設(shè)計(jì)并構(gòu)建了一種具有“攻防機(jī)動”的雙級聯(lián)響應(yīng)納米粒子（sNP@G/IR），優(yōu)先清除腫瘤中的胞內(nèi)菌并實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)藥物遞送。作者首先精準(zhǔn)合成胍基修飾的兩親性抗菌聚合物（SGP），用于替代抗生素以避免耐藥。通過調(diào)節(jié)側(cè)鏈胍基的修飾數(shù)量，篩選得到具有最佳殺菌活性和選擇性的聚合物SGP2（PHMG單元數(shù)：n = 7，選擇性指數(shù)：HC10/MIC = 20），實(shí)現(xiàn)了殺菌能力與細(xì)胞毒性的平衡。進(jìn)而以SGP2為載體，負(fù)載胰腺癌治療藥物吉西他濱（Gem）和紅外二區(qū)光熱染料（IR1048），形成核心納米粒子（NP@G/IR）。外層采用酶響應(yīng)性透明質(zhì)酸（HA）包覆，獲得具有核殼結(jié)構(gòu)的納米粒子（sNP@G/IR）。通過這種巧妙的組裝：（i）sNP@G/IR利用HA殼靶向CD44積累在腫瘤部位，隨后被胞外基質(zhì)（ECM）中的透明質(zhì)酸酶（HAase）降解，脫除殼層；（ii）釋放的NP@G/IR尺寸減小且電荷反轉(zhuǎn)，從而促進(jìn)深層腫瘤穿透，在此過程中，NP@G/IR的胍基通過破壞細(xì)菌膜能夠殺死遇到的瘤內(nèi)胞外菌；（iii）帶正電的NP@G/IR進(jìn)入腫瘤細(xì)胞殺死胞內(nèi)菌；此外，細(xì)胞內(nèi)GSH觸發(fā)二硫鍵斷裂，從而釋放Gem和IR1048，Gem可以最大限度地免受細(xì)菌代謝并成功殺死胰腺癌細(xì)胞，聯(lián)合IR1048的局部光熱治療，可以提高抗癌和細(xì)菌消除效果；此后，（iv）這種治療還能夠促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)腫瘤的先天免疫反應(yīng)，進(jìn)一步增強(qiáng)抗癌作用。由此，腫瘤內(nèi)的細(xì)菌被優(yōu)先消滅，Gem得到保護(hù)，后續(xù)響應(yīng)釋放，完成所設(shè)計(jì)的“攻防機(jī)動”及聯(lián)合治療。因此，智能sNP@G/IR可以大幅提高胰腺癌的治療效果。 


圖1. 級聯(lián)響應(yīng)sNP@G/IR清除瘤內(nèi)菌增強(qiáng)胰腺癌治療效果


文章要點(diǎn)：


  （1）級聯(lián)響應(yīng)性sNP@G/IR的結(jié)構(gòu)與基礎(chǔ)性能。研究表明，核殼結(jié)構(gòu)的sNP@G/IR具有HAase和GSH的級聯(lián)響應(yīng)性（圖2）。在HAase作用下，sNP@G/IR的HA外殼被降解，釋放NP@G/IR，實(shí)現(xiàn)粒徑減小和電荷反轉(zhuǎn)。在10 mM GSH環(huán)境中，NP@G/IR會快速瓦解，釋放Gem，在48 h內(nèi)釋放效率高達(dá)93.7%。此外，在1064 nm激光照射下，sNP@G/IR具有優(yōu)異的光熱性能。 


圖2. sNP@G/IR的表征。


  （2）sNP@IR的體外殺菌活性。研究表明，胍基賦予sNP@IR良好的殺菌活性，在激光照射下，IR1048引發(fā)的光熱效應(yīng)為徹底根除細(xì)菌提供了有效助力（圖3）。共聚焦圖像顯示，NP@RhB與細(xì)菌的熒光高度重合，說明由于陽離子胍基的存在，NP可以快速與細(xì)菌結(jié)合。進(jìn)一步DiSC35探針和細(xì)菌SEM的成像表明，NP通過誘導(dǎo)細(xì)菌細(xì)胞膜去極化，破壞細(xì)菌細(xì)胞膜而發(fā)揮殺菌活性。 


圖3. sNP@IR的體外抗菌活性


  （3）sNP@G/IR的胞內(nèi)行為及清除胞內(nèi)菌。研究表明，sNP@G/IR通過CD44受體介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)吞（圖4）。在溶酶體的HAase作用下，NP@G/IR被釋放；由于表面胍基的存在，NP@G/IR可以快速地從溶酶體逃逸。sNP@G/IR通過Gem和光熱的聯(lián)合治療，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，從而殺死癌細(xì)胞；隗w外構(gòu)建的癌細(xì)胞胞內(nèi)菌模型，探究sNP@IR對胞內(nèi)菌的清除能力，由于出色的膜穿透能力和有效的殺菌活性，無光熱治療的sNP0和NP0組的胞內(nèi)菌均受到顯著抑制（減少5-Log10 CFU）；經(jīng)激光照射后，NP@IR和sNP@IR組的胞內(nèi)菌被完全清除（相對進(jìn)一步減少4-Log10 CFU）。 


圖4. sNP@G/IR的胞內(nèi)行為以及對胞內(nèi)菌的清除


  （4）體內(nèi)抗菌及抗癌活性。作者構(gòu)建了細(xì)菌感染的皮下胰腺癌腫瘤模型。通過分離腫瘤組織和腫瘤細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)構(gòu)建的腫瘤模型中存在大量的胞內(nèi)菌。經(jīng)治療后，sNP@G/IR+L（3.9 Log10 CFU, ****, p = 0.00005）具有最優(yōu)的瘤內(nèi)菌清除效果，顯著低于對照組sNP@G (6.3 Log10 CFU, **, p = 0.004), sNP@IR+L (5.9 Log10 CFU, *, p = 0.02) 和NP@G/IR+L (5.2 Log10 CFU, *, p = 0.01)（圖5）。在第14天時，sNP@G治療組的相對腫瘤體積V/V0約為2.05，在僅PTT發(fā)揮抗癌作用的sNP@IR+L組中，V/V0為2.27，表明化療和PTT的治療效果相當(dāng)；沒有HA靶向殼的NP@G/IR+L治療組（V/V0 = 1.20, ****, p = 0.00001）體現(xiàn)了聯(lián)合治療的優(yōu)勢，而具有HA靶向殼的sNP@G/IR+L治療組對細(xì)菌感染腫瘤的抑制能力最強(qiáng)（V/V0 = 0.43, ****, p = 0.00002）。sNP@G/IR克服了細(xì)菌介導(dǎo)的Gem失活，聯(lián)合光熱治療后，體現(xiàn)出最強(qiáng)的腫瘤抑制效果，并將小鼠的存活期延長至60天以上。 


圖5. 細(xì)菌感染的腫瘤模型中的體內(nèi)抗菌及抗癌活性


  綜上所述，本論文提出了一種雙級聯(lián)響應(yīng)的納米粒子sNP@G/IR用于胰腺癌瘤內(nèi)菌的聯(lián)合治療。這種sNP@G/IR是一個新的非抗生素治療案例，通過精確調(diào)節(jié)胍基單位顯示出最佳的殺菌活性和選擇性。雙級聯(lián)響應(yīng)的設(shè)計(jì)賦予sNP@G/IR多種功能優(yōu)勢，包括主動腫瘤靶向、深度腫瘤穿透、增加細(xì)胞內(nèi)化和控制藥物釋放。通過消除瘤內(nèi)菌（胞外菌和胞內(nèi)菌）并提高藥物遞送效率，sNP@G/IR克服了細(xì)菌介導(dǎo)的Gem失活，極大地抑制了細(xì)菌感染的腫瘤以及激活了腫瘤免疫，從而提供了一種創(chuàng)新的“攻防機(jī)動”聯(lián)合治療新策略。


  相關(guān)研究成果近期以“Dual-Cascade Responsive Nanoparticles Enhance Pancreatic Cancer Therapy by Eliminating Tumor-Resident Intracellular Bacteria”為標(biāo)題發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊Advanced Materials（IF = 32.086）上。本論文第一作者為北京化工大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院博士研究生康曉旭。北京化工大學(xué)王興教授為論文的唯一通訊作者，北京化工大學(xué)李國鋒副教授、喻盈捷副教授、中日友好醫(yī)院劉芳副主任醫(yī)師、中科院化學(xué)所肖海華研究員參與了本研究工作。該研究得到國家自然科學(xué)基金、國家創(chuàng)新藥物重大專項(xiàng)、中央高；A(chǔ)研究基金和北京市自然科學(xué)基金的資助與支持。


  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202206765

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（責(zé)任編輯：xu）
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