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南開大學(xué)劉陽研究員團(tuán)隊(duì)《Adv. Funct. Mater.》：聚合物強(qiáng)化脂質(zhì)體用于腫瘤光動(dòng)力免疫治療
2022-10-20  來源：高分子科技

  近年來，利用機(jī)體自身免疫系統(tǒng)消除腫瘤的癌癥免疫療法受到廣泛關(guān)注，并逐漸發(fā)展成為一類極具潛力的癌癥治療手段。光動(dòng)力療法通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡（immunogenic cell death，ICD）展現(xiàn)出將腫瘤細(xì)胞原位轉(zhuǎn)化為疫苗的潛力，有望有效激活并維持抗腫瘤免疫效應(yīng)。然而，單一光動(dòng)力療法所引發(fā)的抗腫瘤免疫效應(yīng)并不足以有效抑制腫瘤增殖及轉(zhuǎn)移。導(dǎo)致這一結(jié)果的主要原因是瘤內(nèi)樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）對(duì)腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigens，TAAs）的交叉呈遞效率有限。因此，研發(fā)高效提升瘤內(nèi)TAAs交叉呈遞的策略，對(duì)提高ICD誘導(dǎo)的適應(yīng)性抗腫瘤免疫效果具有重要意義，也具有重大臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。


  近日，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院功能高分子材料教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉陽團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種兼具高結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生物活性表面的聚合物強(qiáng)化脂質(zhì)體（immune-enhancing polymer-reinforced liposome，IERL）。此脂質(zhì)體通過精準(zhǔn)調(diào)控TAAs在DCs中的行為，有效提升了TAAs在DCs中的交叉呈遞效率。IERL由一個(gè)表面包裹功能性網(wǎng)狀聚合物的脂質(zhì)體構(gòu)成。一方面，網(wǎng)狀聚合物顯著提高了脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性；另一方面，此聚合物含有豐富的馬來酰亞胺（maleimide，Mal）基團(tuán)和2-（六甲基乙酰亞胺）（hexamethyleneimino，C7A）基團(tuán)（圖1A）。IERL表面的Mal基團(tuán)可與TAAs中的巰基發(fā)生點(diǎn)擊反應(yīng)，形成穩(wěn)定的C-S共價(jià)鍵以捕獲TAAs。捕獲TAAs的IERL在被DCs攝取后，通過C7A基團(tuán)的“質(zhì)子海綿”效應(yīng)促進(jìn)TAAs溶酶體逃逸，進(jìn)而提升TAAs在DCs中的交叉呈遞效率（圖1B）。體外研究結(jié)果表明，負(fù)載光敏劑二氫卟吩E6（chlorin e6，Ce6）和過氧化氫酶（catalase，CAT）的IERL（IERL-P）可有效地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生活性氧并誘導(dǎo)ICD（圖2）。IERL-P通過促進(jìn)TAAs在DCs中的溶酶體逃逸顯著提升了交叉呈遞效率，并引發(fā)了毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫效應(yīng)和免疫記憶。抑瘤實(shí)驗(yàn)表明，IERL-P治療有效抑制了原位腫瘤的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)了小鼠的生存時(shí)間，并顯著降低了腫瘤肺部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)（圖 3）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，通過聯(lián)合IERL-P和免疫檢查點(diǎn)療法，小鼠遠(yuǎn)端腫瘤也得到了有效抑制（圖 4）。這為多發(fā)性腫瘤的治療提供了行之有效的治療策略。


圖1. IERL-P通過促進(jìn)TAAs在DCs中的交叉呈遞進(jìn)而增強(qiáng)ICD誘導(dǎo)的適應(yīng)性抗腫瘤免疫效應(yīng) 


圖2. IERL-P通過促進(jìn)TAAs在DCs中的溶酶體逃逸顯著提升TAAs交叉呈遞效率


 圖3. IERL-P抑制原位腫瘤生長(zhǎng)并降低腫瘤肺部轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn) 


圖4. 聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)療法抑制遠(yuǎn)端腫瘤生長(zhǎng)


  該工作以“Polymer-Reinforced Liposomes Amplify Immunogenic Cell Death-Associated Antitumor Immunity for Photodynamic-Immunotherapy”為題發(fā)表在國(guó)際材料科學(xué)領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Advanced Functional Materials》上（DOI: 10.1002/adfm.202209711）。文章通訊作者為南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院劉陽研究員。文章第一作者是南開大學(xué)博士后趙宇博士和碩士生陳子涵。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目支持。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202209711


作者團(tuán)隊(duì)簡(jiǎn)介：

  劉陽研究員課題組，主要從事面向重大疾病治療的醫(yī)用高分子納米材料的研究，包括功能高分子材料及納米藥物遞送載體的設(shè)計(jì)構(gòu)建、納米載體體內(nèi)分布和其藥代動(dòng)力學(xué)的研究，納米-生物界面相互作用及生物過程調(diào)控等方面的研究。相關(guān)科研成果發(fā)表在Nat. Nanotechnol.、Adv. Mater.、Adv. Funct. Mater.、Angew. Chem. Int. Ed.、CCS Chem. 等學(xué)術(shù)權(quán)威期刊。
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（責(zé)任編輯：xu）
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