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南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授課題組 AFM：一種基于有限空間控制聚集的用于增強(qiáng)MRI造影劑藥物裝載能力的普適策略
2022-11-23  來(lái)源：高分子科技

  磁共振成像（MRI）由于其非侵入性、高組織對(duì)比度、獨(dú)特的空間分辨率和不受限的組織穿透能力，已被普遍用于腫瘤診斷。通常，MRI造影劑（CA）的使用能進(jìn)一步提高區(qū)分正常組織和病灶的敏感性。T1-加權(quán)釓基MRI造影劑（GBCAs）包括釓螯合物和釓基納米粒，都能使腫瘤組織變亮，已廣泛應(yīng)用于臨床。然而，GBCAs的診療一體化應(yīng)用嚴(yán)重受限于其低藥物裝載率，這是由于當(dāng)GBCAs藥物裝載率相對(duì)較高時(shí)，都非常容易產(chǎn)生聚集和沉淀，這是GBCAs在藥物裝載和遞送應(yīng)用中亟待解決的一個(gè)普遍難題。


  另外，中空介孔有機(jī)硅納米粒（HMON）帶有空心的內(nèi)腔結(jié)構(gòu)，為藥物裝載提供了更大的空間，被廣泛認(rèn)為是一種具有良好應(yīng)用前景的藥物載體，但裝載的小分子藥物也很容易從HMON的孔道提早泄漏，從而導(dǎo)致藥物裝載率不高和體內(nèi)毒副作用。因此，急需開(kāi)發(fā)一種普適有效的策略，既能用于提高GBCAs的載藥能力，也能克服HMON裝載藥物提早泄露的難題，從而實(shí)現(xiàn)GBCAs的高效腫瘤診療應(yīng)用。


  南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授課題組長(zhǎng)期聚焦于MRI造影劑及其腫瘤診療應(yīng)用研究，在近期工作基礎(chǔ)上（Adv. Sci. 2022, https://doi.org/10.1002/advs.202205109; Nano Today 2022, 47, 101663; Small 2022, 18, 2202705; Nanoscale Horiz. 2022, 7, 403-413; Nano Letter. 2021, 21, 9551-9559; Small 2020, 16, 1906870; Nat. Commun. 2019, 10, 1241; ACS Nano 2018, 12, 11355-11365; Adv. Mater. 2018, 30, 1803163; ACS Nano 2017, 11, 10992-11004），沈折玉教授課題組提出了一種利用有限空間控制聚集的普適策略，用于提高藥物裝載率，以實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的高效精準(zhǔn)診療。具體地，將超小氧化釓納米粒（GO）或聚丙烯酸釓螯合物（GP）和阿霉素（D）依次裝載入HMON的空腔結(jié)構(gòu)中，在HMON空腔中形成有限的聚集體，成功制備的GO@D@HMON和GP@D@HMON具有良好的水相分散穩(wěn)定性，并展現(xiàn)了超高的GBCAs載藥能力（33.0 ± 4.9 %和39.6 ± 4.0 %）。通過(guò)GO和GP兩種GBCAs證明了該策略的普適性，能同時(shí)有效地解決GBCAs由于藥物裝載率較高而團(tuán)聚沉淀的難題和HMON藥物遞送過(guò)程中的泄露問(wèn)題。該研究成果以“A Strategy of Limited-Space Controlled Aggregation for Generic Enhancement of Drug Loading Capability”為題發(fā)表于TOP期刊Advanced Functional Materials（影響因子19.924）。


  由于HMON空腔結(jié)構(gòu)的空間是有限的，因此可以控制GO@D或GP@D在HMON空腔結(jié)構(gòu)中最大程度的聚集，并且可通過(guò)過(guò)量的阿霉素投料獲得最大的載藥能力，有利于后續(xù)腫瘤化療。另外，在HMON內(nèi)核空腔產(chǎn)生的GO@D或GP@D聚集體尺寸大于介孔HMON的孔徑，可以避免藥物過(guò)早地從HMON中泄露，從而減少對(duì)正常細(xì)胞/組織的毒副作用。另外，通過(guò)在HMON表面包裹具有腫瘤主動(dòng)靶向功能的DSPE-PEG-RGD，進(jìn)一步提高了納米粒的主動(dòng)靶向能力，并實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位的顯著富集。而在谷胱甘肽（GSH）濃度相對(duì)較高的腫瘤微環(huán)境（TME）中，HMON骨架中的二硫鍵能通過(guò)響應(yīng)GSH而斷裂，導(dǎo)致納米粒可以被迅速降解，釋放出的GO或GP用于T1-加權(quán)MRI，特異性釋放的DOX用于增強(qiáng)化療（圖1）。 


圖1. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R的構(gòu)建及其作用機(jī)理示意圖


  通過(guò)對(duì)制備的GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R進(jìn)行透射電鏡（TEM）、元素mappings、紫外譜圖、比表面積、介孔孔徑和水合粒徑的評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R納米粒子具有良好的水相分散穩(wěn)定性，產(chǎn)生的GO@D和GP@D聚集體分布于HMON的空腔內(nèi)核，證明了納米粒的成功構(gòu)建（圖2）。 


圖2. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R的制備與表征


  GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R納米粒能響應(yīng)GSH降解，隨著孵育時(shí)間從0天增加到7天，HMON的框架逐漸發(fā)生降解，導(dǎo)致GO或GP及藥物的響應(yīng)性釋放。阿霉素的釋放可用于體內(nèi)腫瘤化療？v向弛豫率r1值分別從35.5增加到53.6 mM-1s-1、從37.4增加到48.1 mM-1s-1，而r2/r1比值分別從2.2減少到1.2、從2.9減少到1.7。上述結(jié)果顯示所制納米粒具有一種GSH相應(yīng)的T1-加權(quán)MRI能力，可用于體內(nèi)腫瘤MRI成像（圖3）。 


圖3. GO@D4@HMON@R和GP@D5@HMON@R獨(dú)特的GSH響應(yīng)性降解評(píng)價(jià)


  綜上所述，該研究工作充分證明了本文作者提出的基于有限空間控制聚集的用于提高MRI造影劑藥物裝載率的普適策略，使MRI引導(dǎo)的高性能腫瘤治療具有廣泛的應(yīng)用前景。


  南方醫(yī)科大學(xué)博士研究生黃林為本文的第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)沈折玉教授為本文的通訊作者。這項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金和廣州市重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adfm.202209278

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（責(zé)任編輯：xu）
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