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華中大臧劍鋒教授團隊《Bioact. Mater.》：微創(chuàng)生物打印實現(xiàn)原位肝臟再生
2023-03-31  來源：高分子科技

  器官損傷可能危及生命，全世界每年有500多萬人因此死亡。自體移植和異體移植被認為是器官移植的金標準，但仍然存在許多局限性，如供體短缺、供體部位發(fā)病率和不良免疫反應。組織工程技術的發(fā)展為器官損傷的治療提供了新的途徑。原位組織再生相對簡單，通過在缺陷處植入生物支架，作為人工微環(huán)境并提供結構支持，直到組織形成。然而，原位組織再生受到原位制造技術的阻礙。原位生物打印技術可在缺損傷口上直接制備支架，為原位組織再生提供了一種新的方法。然而，由于現(xiàn)有的原位生物制造技術(包括打印深度和生物墨水)的限制，在體內深層器官中生物打印支架仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。華中科技大學臧劍鋒團隊在2021年首次提出將磁控軟體機器人的優(yōu)勢應用于3D打印，結合磁場高穿透性與軟材料的大變形特點，由磁場將外部路徑的運動映射到具有大變形能力的軟體機器人上。通過非接觸式3D打印，實現(xiàn)磁控3D打印(Nat. Commun. 12,5072(2021))。然而，原位組織再生需要合適的生物墨水進行原位打印，打印出與缺損幾何形狀匹配的更復雜的打印圖案，以此來實現(xiàn)完全占據(jù)缺損部位的解剖結構，提供微環(huán)境和結構支持。



  針對上述問題，華中科技大學臧劍鋒教授、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院王征教授以及王琳教授團隊聯(lián)合在Bioactive Materials 上發(fā)表了題為“Minimally invasive bioprinting for in situ liver regeneration”的研究論文，提出了一種通過微創(chuàng)生物打印電活性水凝膠支架來促進原位組織再生的原位器官修復策略，通過鐵磁生物打印電活性、自愈合、生物兼容、生物降解和組織粘附的水凝膠支架，以微創(chuàng)方式在缺陷大鼠模型中進行原位修復。利用計算機斷層掃描（CT））部分肝臟切除的活體大鼠后，通過三維重建缺損，在活體大鼠的部分肝臟切除傷口處打印電活性水凝膠支架，促進細胞增殖、遷移和分化，維持肝功能，實現(xiàn)原位組織再生。 


圖1 微創(chuàng)生物打印電活性水凝膠支架來促進原位組織再生的示意圖


  用于原位組織再生的高性能生物墨水應具有與組織相似的力學和導電性，以提供有效的結構支持，促進再生過程中的細胞分化和增殖。為了獲得更高水平的肝臟特異性功能和機械穩(wěn)定性，作者以接枝有聚苯胺的季銨鹽殼聚糖(QCSP)、殼聚糖(CS)和氧化透明質酸(OHA)為原料設計了一種與肝臟的機械和導電性能類似的，可與生物組織粘附的導電水凝膠生物墨水（圖2）。此外，此導電水凝膠生物墨水具有良好的生物相容性及生物降解性，這對于執(zhí)行和維持必要的細胞活動是必不可少的（圖3）。 


圖2 用于原位肝再生的導電水凝膠生物墨水的力學和導電性能優(yōu)化 


圖3 導電水凝膠生物墨水的生物相容性與生物降解性


  生物墨水的流變性是直接墨水書寫生物印刷的關鍵。一方面，通常希望生物墨水在高剪切速率下具有相對較低的粘度，但在低剪切速率下具有更高的粘度，這樣生物墨水可以很容易地從打印噴嘴流出，但在打印后保持其形狀。另一方面，生物墨水應具有自愈合性能，以承受外部機械力，延長使用壽命。此外，生物墨水應該能夠形成長絲，并實現(xiàn)連續(xù)均勻的擠壓，以實現(xiàn)高形狀保真度。作者以接枝有聚苯胺的季銨鹽殼聚糖(QCSP)、殼聚糖(CS)和氧化透明質酸(OHA)為原料制備了具有電活性、自愈合、組織粘附和可擠出的水凝膠生物墨水，并可通過調整殼聚糖濃度和交聯(lián)度來調節(jié)其流變性能（圖4）。 


圖4 導電水凝膠生物墨水的原位生物打印性能優(yōu)化


  此外，面對實際應用中存在的多種多樣的、規(guī)則或不規(guī)則形狀的三維復雜結構，通過磁控磁軟導管機器人（FSCR）在極坐標系下實現(xiàn)復雜三維結構的打印是一個挑戰(zhàn)。作者通過在FSCR打印機中引入了實時圓弧插補，提高直線路徑打印的精度。為了評估導電生物墨水打印的保真度，作者引入了五項測試來定量分析導電生物墨水直接擠出的特征，以及利用結構的完整性來評價打印精度。經(jīng)過改進后的FSCR打印機具有良好的可打印性及較高的打印精度和保真度，并在具有傷口的離體豬肝上實現(xiàn)了原位水凝膠支架制造（圖5）。 


圖5 導電水凝膠生物墨水的3D打印能力和保真度。


  作者最終在部分肝切除的大鼠模型中驗證了微創(chuàng)生物打印電活性水凝膠支架來促進原位肝臟再生的可行性，在活體大鼠肝部分切除模型中打印的電活性水凝膠支架(寬8毫米，高3毫米)可以顯著促進組織再生(3天內傷口閉合面積超過80%)（圖6）。此電活性水凝膠支架在早期可降低肝損傷后的全身炎癥水平，加速原位組織再生，維持肝功能并促進器官修復。 


圖6 微創(chuàng)鐵磁生物打印用于大鼠部分肝切除模型的原位組織再生。


  這種體內支架制造技術可擴展到3D打印負載細胞的組織結構，可能為原位組織再生和體內器官培養(yǎng)開辟了一條新的途徑。


  華中科技大學博士研究生楊月瑩、碩士研究生于正陽、博士研究生路小歡為本文的共同第一作者，華中科技大學臧劍鋒教授、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院王征教授、王琳教授為共同通訊作者。


  以上研究獲得了國家自然科學基金面上項目、國家自然科學基金重點項目、湖北省科技創(chuàng)新重大基金項目、華中科技大學創(chuàng)新項目的資助。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2023.03.011

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（責任編輯：xu）
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