國家納米中心查瑞濤、北地周風(fēng)山、中國農(nóng)科院杜然、南科大蔣興宇《ACS Nano》：配體修飾的金納米顆粒對腸道線粒體的調(diào)控與應(yīng)用
腸道代謝相關(guān)疾病，如便秘、炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖和結(jié)腸癌癥，可能與腸道線粒體功能障礙有關(guān)。維持或提高腸上皮細(xì)胞線粒體功能對促進(jìn)腸道運(yùn)動(dòng)、改善營養(yǎng)吸收、維持腸道代謝具有非常重要的意義，有助于預(yù)防或治療腸道相關(guān)疾病。探索與開發(fā)新的藥物增強(qiáng)腸道線粒體的功能來預(yù)防和治療腸道相關(guān)疾病具有重要的意義。表面修飾的金納米顆粒能夠改善線粒體功能來治療或預(yù)防疾病。但到目前為止，金納米顆粒（Au NPs）對腸道線粒體的調(diào)控作用，特別是關(guān)于線粒體信號通路的研究較少。
為解決以上問題，國家納米科學(xué)中心查瑞濤、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所杜然、地大周風(fēng)山和南方科技大學(xué)蔣興宇等合作研究不同不同小分子配體修飾Au NPs對腸道線粒體和機(jī)械屏障的調(diào)節(jié)作用及其在腸道代謝相關(guān)疾病方面的應(yīng)用。4,6-二氨基-2-巰基嘧啶修飾的金納米顆粒（D-Au NPs）能夠過激活AMPK/PGC-1α信號通路及其下游蛋白（UCP2和DRP1）來改善線粒體形態(tài)、提高線粒體膜電位、增加細(xì)胞內(nèi)ATP含量和降低線粒體內(nèi)ROS含量，進(jìn)而增加腸道緊密連接蛋白（ZO-1和Occludin）的表達(dá)（圖1），進(jìn)而提高腸道蠕動(dòng)能力和修復(fù)腸道機(jī)械屏障以干預(yù)便秘的發(fā)生。
圖1 D-Au NPs通過激活AMPK/PGC-1α信號通路對腸機(jī)械屏障的調(diào)節(jié)作用的示意圖
D-Au NPs比其他Au NPs和抗生素組具有更好的生物相容性，能夠改善細(xì)胞增殖和遷移。（圖2）。
圖2 Au NPs對細(xì)胞狀態(tài)的影響
D-Au NPs可以改善MODE-K細(xì)胞中線粒體的平均支化長度，維持線粒體的超微結(jié)構(gòu)完整（圖3），同時(shí)D-Au NPs可以提高MODE-K細(xì)胞中的MMP和ATP含量，維持MODE-K細(xì)胞中mtROS的低穩(wěn)態(tài)濃度（圖4）。
圖3 Au NPs對細(xì)胞線粒體形貌的影響
圖4 Au NPs對細(xì)胞線粒體功能的影響
AMPK、PGC-1α、UCP2和DRP1是與線粒體功能相關(guān)的四個(gè)早期相應(yīng)基因。D-Au NPs處理MODE-K細(xì)胞1 h會(huì)增加AMPK、PGC-1α和UCP2的表達(dá)量和降低DRP1的表達(dá)量。隨著處理時(shí)間延長至24 h，D-Au NPs組中AMPK、PGC-1α、UCP2和DRP1的表達(dá)量與對照組無顯著性差異。因此，D-Au NPs可以在短期內(nèi)通過激活AMPK/PGC-1α信號通路增加MMP和ATP含量，降低ROS含量，并維持腸細(xì)胞中線粒體的絲狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)而增加腸緊密連接蛋白（ZO-1和Occludin）的表達(dá)，有效改善小鼠的腸機(jī)械屏障（圖5）。
圖5 D-Au NPs對AMPK、PGC-1α、UCP2和DRP1 mRNA表達(dá)量的影響
D-Au NPs改善腸功能可以顯著增強(qiáng)腸動(dòng)力，進(jìn)而治療便秘。便秘組小鼠腸道線粒體出現(xiàn)明顯的氧化應(yīng)激損傷，表現(xiàn)為SOD、GSH和ICDHm含量降低。而D-Au NPs可以顯著提高抗氧化水平和清除自由基。便秘組AMPK、PGC-1α和DRP1的表達(dá)水平降低，UCP2的表達(dá)水平升高。D-Au NPs可以激活AMPK/PGC-1α信號通路，以改善腸道線粒體并緩解便秘（圖6）。因此，D-Au NPs有可能作為線粒體調(diào)節(jié)劑干預(yù)線粒體相關(guān)疾病的發(fā)生。
圖6 Au NPs通過調(diào)節(jié)腸上皮線粒體治療便秘小鼠
以上研究工作近期以“Ligand-Modified Gold Nanoparticles as Mitochondrial Modulators: Regulation of Intestinal Barrier and Therapy for Constipation”為題發(fā)表在ACS Nano上。研究工作的第一作者為國家納米科學(xué)中心和中國地質(zhì)大學(xué)（北京）聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生郝文帥，通訊作者為國家納米科學(xué)中心查瑞濤、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所杜然、中國地質(zhì)大學(xué)（北京）周風(fēng)山和南方科技大學(xué)蔣興宇。該工作得到了國家自然科學(xué)基金（32171397、21875050、32071390和81730051）等的支持。
論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c01656
