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浙江大學(xué)申有青教授團(tuán)隊(duì) Adv. Mater.: 酯酶響應(yīng)電荷反轉(zhuǎn)的季銨型類脂質(zhì)分子用于提升LNP穩(wěn)定性及mRNA脾臟特異性表達(dá)
2023-08-05  來(lái)源：高分子科技

  基于叔胺的可電離脂質(zhì)分子作為脂質(zhì)納米顆粒（LNP）中的核心成分廣泛用于信使RNA（mRNA）的遞送，其特點(diǎn)是在低pH下通過(guò)叔胺質(zhì)子化獲得正電荷與mRNA形成復(fù)合物，而在生理pH下呈電中性。目前的LNPs在電中性緩沖液中，叔胺脂質(zhì)分子失去正電荷，導(dǎo)致在生產(chǎn)及保存過(guò)程中不穩(wěn)定，因此需要超冷儲(chǔ)存。此外，靜脈注射的mRNA LNP轉(zhuǎn)染肝外組織仍然具有挑戰(zhàn)性。因此，mRNA藥物的應(yīng)用受到極大限制。設(shè)計(jì)能夠使LNP具有穩(wěn)定性和高肝外靶向轉(zhuǎn)染效率的陽(yáng)離子脂質(zhì)分子是該領(lǐng)域亟待解決的問(wèn)題。


  近期，浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院申有青教授團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一系列酯酶響應(yīng)的去陽(yáng)離子型季銨鹽類脂質(zhì)分子用于構(gòu)建具有高遞送效率、高儲(chǔ)存穩(wěn)定性及精準(zhǔn)脾臟轉(zhuǎn)染性能的新型LNP。該類陽(yáng)離子脂質(zhì)分子通過(guò)季銨鹽基團(tuán)的強(qiáng)正電性結(jié)合有力mRNA，因使LNP在體外儲(chǔ)存和體內(nèi)循環(huán)過(guò)程中穩(wěn)定；入胞后在胞質(zhì)內(nèi)酯酶作用下，季銨鹽型脂質(zhì)分子分解為電中性或負(fù)電性分子，實(shí)現(xiàn)mRNA的快速釋放、促進(jìn)蛋白翻譯（圖 1）。體外篩選鑒定出具有最高mRNA轉(zhuǎn)染效率的AMP-POC18并通過(guò)配方篩選構(gòu)建的LNP，與FDA批準(zhǔn)的可電離脂質(zhì)分子Dlin-MC3-DMA配制的LNP相比，AMB-POC18 LNP在冰箱溫度（4 ℃）下儲(chǔ)存時(shí)穩(wěn)定性顯著改善（圖 2）。此外，AMB-POC18介導(dǎo)的卵清蛋白(OVA)編碼mRNA疫苗，靜脈注射后，選擇性地誘導(dǎo)脾臟中抗原呈遞細(xì)胞蛋白表達(dá)，并進(jìn)一步觸發(fā)OVA特異性的細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，在小鼠皮下黑色素瘤模型和肺轉(zhuǎn)移模型中展現(xiàn)出了良好的預(yù)防及治療作用（圖3）。


圖1 酯酶響應(yīng)型去陽(yáng)離子類脂質(zhì)分子用于mRNA遞送 


圖2 AMB-POC18 LNP在4 ℃條件下穩(wěn)定性增強(qiáng)


圖3 AMB-POC18 LNP實(shí)現(xiàn)脾臟特異性轉(zhuǎn)染、誘導(dǎo)APCs抗原提呈及免疫應(yīng)答


  該工作通過(guò)新型“電荷反轉(zhuǎn)”類脂質(zhì)分子，解決了LNP儲(chǔ)存穩(wěn)定性和胞內(nèi)mRNA釋放的矛盾，實(shí)現(xiàn)了免疫器官脾臟的器官特異性蛋白表達(dá)，為設(shè)計(jì)新型基因遞送脂質(zhì)分子提供了新思路。


  該工作以“Esterase-Labile Quaternium Lipidoid Enabling Improved mRNA-LNP Stability and Spleen-Selective mRNA Transfection”為題發(fā)表在《Advanced Materials》上（Adv. Mater. 2023, 2303614.）。該研究得到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和國(guó)家自然科學(xué)基金委的支持。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202303614

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