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西安交大陳鑫教授/張彥民教授課題組 Adv. Funct. Mater.: 基于智能復(fù)合水凝膠的腫瘤消除與組織再生一體化研究進展
2023-08-09  來源：高分子科技

  手術(shù)切除作為治療惡性黑色素瘤的主要策略，挽救了大量患者的生命。然而，手術(shù)不可避免地會導(dǎo)致皮膚和周圍組織的嚴(yán)重?fù)p傷。而且，傷口周圍的殘留腫瘤細(xì)胞進一步引起腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,導(dǎo)致惡性黑色素瘤即使在手術(shù)后也具有較低的五年生存率。因此，除了手術(shù)治療之外，惡性黑色素瘤仍需要額外的治療以消除殘余腫瘤，同時促進皮膚組織的再生。


  腫瘤清除和組織再生分別依賴于腫瘤和正常細(xì)胞的某些生物學(xué)行為，而這些行為可能受到細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境的調(diào)控。在這些細(xì)胞中按需執(zhí)行任務(wù)，從而操縱細(xì)胞微環(huán)境的納米材料將是實現(xiàn)綜合治療的一種有希望的方法。在各種細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境中，銅和一氧化氮（NO）密切參與腫瘤組織和健康組織的不同生理和病理過程，有望作為操縱的理想目標(biāo)。因此，設(shè)計適當(dāng)?shù)募{米材料來降低腫瘤細(xì)胞中異常高表達的銅，并在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞中按需釋放相應(yīng)劑量的NO，將實現(xiàn)腫瘤消除和組織再生一體化治療，從而有效抑制惡性黑色素瘤進展。


  針對上述問題，西安交通大學(xué)化工學(xué)院陳鑫教授團隊與西安交通大學(xué)藥學(xué)院張彥民教授團隊構(gòu)建了一種熱敏且可生物降解的水凝膠（MBGP-Gel），旨在利用腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞之間銅含量的顯著差異來調(diào)節(jié)各種生理微環(huán)境，用于腫瘤清除，轉(zhuǎn)移抑制和組織再生的綜合治療（圖1）。MBGP-Gel注射后在體溫下發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)化，并持續(xù)釋放MBGP納米顆粒。進入腫瘤細(xì)胞后，這些納米顆粒會螯合多余的銅以抑制腫瘤遷移。同時，銅被還原為亞銅，進一步催化過量的H2O2和GSNO分別產(chǎn)生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）。ROS和NO進一步反應(yīng)產(chǎn)生高毒性的ONOO-，這將顯著損害腫瘤組織。相比之下，進入健康細(xì)胞的MBGP納米顆粒僅產(chǎn)生適量的NO以加速組織愈合。體外和體內(nèi)結(jié)果表明，納米復(fù)合水凝膠可抑制惡性黑色素瘤的生長和轉(zhuǎn)移，促進皮膚再生，為各種腫瘤的術(shù)后治療提供了有前景的策略。 


圖1. MBGP凝膠的合成和一體化治療機制示意圖。


  充分利用腫瘤細(xì)胞中銅含量高于正常細(xì)胞的微環(huán)境特征，團隊研究了MBGP NPs在腫瘤細(xì)胞中的銅捕獲行為及其隨后的化學(xué)動力學(xué)激活。火焰原子吸收光譜法(FAAS)顯示，MSN-BTU與銅有很強的螯合作用，可以有效地掠奪銅，減少腫瘤細(xì)胞中銅的過表達，有效抑制銅介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移(圖2c)。MSN-BTU納米顆？梢酝ㄟ^螯合作用有效地將Cu2+還原為Cu+(圖2d-e)， Cu+進一步催化H2O2(癌細(xì)胞中過量)產(chǎn)生ROS，并催化釋放的一氧化氮前體（GSNO）產(chǎn)生高濃度的毒性NO，希望通過雙重殺傷作用實現(xiàn)高選擇性的趨化動力學(xué)治療(圖2f-g)。不同濃度NO在生物醫(yī)學(xué)治療過程中可能有相反的作用。低濃度的NO有利于通過血管生成、消除感染和免疫調(diào)節(jié)促進組織再生。高濃度的NO對腫瘤細(xì)胞具有良好的抗腫瘤作用(圖2h)。更重要的是，ROS會進一步與附近釋放的NO反應(yīng)產(chǎn)生高毒性的ONOO-。這些結(jié)果表明，MBGP NPs同時具有調(diào)控腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞行為的作用。 


圖2. MBGP-Gel的銅依賴性功能。


  接下來，團隊深入研究了MBGP- Gel復(fù)合水凝膠在細(xì)胞水平上的治療機制。流式細(xì)胞術(shù)檢測B16F10細(xì)胞和HacaT細(xì)胞中ROS、NO和ONOO- 的含量。如圖3所示，MBGP-Gel處理組腫瘤細(xì)胞內(nèi)ROS水平顯著升高，間接證實了Cu+催化細(xì)胞內(nèi)H2O2生成ROS。B16F10細(xì)胞與MBGP-Gel孵養(yǎng)后，細(xì)胞內(nèi)NO水平也顯著升高，表明在銅離子過表達的細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中NO有效釋放，而在HacaT細(xì)胞中只有低劑量的NO產(chǎn)生。此外，采用流式細(xì)胞術(shù)檢測細(xì)胞內(nèi)ONOO -水平。為了進一步評價體外治療效果，采用MTT法檢測細(xì)胞毒性。以上數(shù)據(jù)證明MBGP-Gel組對B16F10細(xì)胞表現(xiàn)出高效的殺滅作用，而緩慢釋放的NO促進HacaT細(xì)胞的生長。 


圖3.MBGP-Gel在腫瘤治療和組織再生中的體外細(xì)胞選擇性


  隨后，團隊進一步利用荷瘤裸鼠模型考察了MBGP-Gel的體內(nèi)治療效果。如圖4所示，通過MBGP-Gel治療3周后腫瘤大小的變化，提供了熱敏水凝膠復(fù)合載體經(jīng)銅捕獲和銅依賴催化藥物治療的體內(nèi)抗腫瘤效果的定量信息。除原發(fā)腫瘤外，轉(zhuǎn)移性腫瘤是另一個關(guān)鍵致死因素。治療3周后，取小鼠肺進行組織病理學(xué)和免疫組化分析。肺組織的H&E染色圖像提供了腫瘤轉(zhuǎn)移抑制的信息，MBGP-Gel處理的荷瘤小鼠肺內(nèi)未見明顯的轉(zhuǎn)移和腫瘤侵襲，表明所設(shè)計的MBGP-Gel復(fù)合水凝膠在體內(nèi)具有良好的抗轉(zhuǎn)移能力。 


圖4. MBGP-Gel的體內(nèi)抗腫瘤特性


  為驗證術(shù)后腫瘤治療與創(chuàng)面愈合的綜合效果，團隊進一步構(gòu)建了腫瘤不完全切除模型。術(shù)后立即將不同配方的復(fù)合水凝膠原位注射植入創(chuàng)面，跟蹤記錄腫瘤組織和皮膚創(chuàng)口的生長情況。如圖5所示，MBGP-Gel組腫瘤完全消融，說明MBGP-Gel顯著抑制腫瘤的再生長。在監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)的同時，也跟蹤傷口愈合的過程。MBGP-Gel可在15天內(nèi)閉合創(chuàng)面，創(chuàng)面愈合達到95%(圖5e)。對腫瘤和皮膚組織進行組織學(xué)分析，MBGP-Gel可以釋放NO，從而表征NO促進創(chuàng)面愈合的功能。然后通過皮膚細(xì)胞生長標(biāo)志物的定量分析來評價創(chuàng)面愈合的狀況（圖5f-5g）。綜上所述，MBGP-Gel組能有效殺滅殘留腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤復(fù)發(fā)，促進皮膚創(chuàng)面愈合。 


圖5. 腫瘤復(fù)發(fā)抑制及皮膚再生評價。


  在此工作中，作者創(chuàng)造性的提出了一種雙向調(diào)控細(xì)胞行為的治療機制，該綜合治療策略通過腫瘤細(xì)胞與健康細(xì)胞微環(huán)境的顯著差異，既實現(xiàn)了ROS與NO通過亞銅催化協(xié)同治療破壞原發(fā)腫瘤，又通過銅掠奪控制腫瘤細(xì)胞內(nèi)銅的濃度，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，更重要的是同步實現(xiàn)了NO促進皮膚再生的功能。這可能有助于理解和拓展智能納米材料在腫瘤術(shù)后殘余腫瘤切除和組織再生的綜合治療中的應(yīng)用。


  相關(guān)成果以“Integration of Tumor Elimination And Tissue Regeneration via Selective Manipulation of Physiological Microenvironments Based on Intelligent Nanocomposite Hydrogel for Postoperative Treatment of Malignant Melanoma”為題發(fā)表在Advanced Functional Materials上。該研究工作由西安交通大學(xué)化工學(xué)院陳鑫教授團隊和西安交通大學(xué)藥學(xué)院張彥民教授團隊合作完成，化工學(xué)院博士生陳莉、藥學(xué)院助理教授楊天楓為該文章共同第一作者，陳鑫教授與張彥民教授為共同通訊作者。該論文得到了國家高層次人才特殊支持計劃、國家自然科學(xué)基金、陜西省自然科學(xué)基金、西安交通大學(xué)“青年拔尖人才支持計劃”等項目的大力支持。同時感謝西安交通大學(xué)大型儀器設(shè)備共享實驗中心在分析測試方面的支持。


  文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adfm.202304394


  通訊作者簡介


  西安交通大學(xué)陳鑫教授：西安交通大學(xué)化工學(xué)院教授，國家級高層次青年人才，陜西省百人計劃學(xué)者，陜西省優(yōu)秀留學(xué)歸國人員，英國皇家化學(xué)會2020新銳科學(xué)家，西安交通大學(xué)A類青年拔尖人才，中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會組織工程與再生醫(yī)學(xué)分會委員，中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔生物醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員，納米腫瘤學(xué)專委會青年委員。先后主持國家自然科學(xué)基金、省部級自然科學(xué)基金等十余項。主要從事智能醫(yī)用材料的研究，在Nature Biomedical Engineering, Science Translational Medicine, Science Advances, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Biomaterials等國際知名學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表科研論文70余篇，受邀撰寫學(xué)術(shù)專著3章，申請/授權(quán)國家發(fā)明專利13項。目前擔(dān)任Chinese Chemical Letters、Pharmaceutics、Nano Biomedicine and Engineering等學(xué)術(shù)期刊編委。


  西安交通大學(xué)張彥民教授：西安交通大學(xué)藥學(xué)院教授，陜西省天然藥物研究與工程重點實驗室主任、西安交通大學(xué)血管藥物研究所所長等。陜西省杰出青年基金獲得者、入選教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才、陜西省中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才、西安交通大學(xué)A類青年拔尖人才等。擔(dān)任中國抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)委員會常務(wù)委員、中國藥理學(xué)會分析藥理專業(yè)委員會委員、陜西省藥學(xué)會理事等。擔(dān)任SCI期刊Journal of Pharmaceutical Analysis雜志常務(wù)副主編、Frontiers in Pharmacology、Frontiers in Oncology雜志副主編，Biosensors、Oncol Rep等期刊編委。主持國家自然科學(xué)基金項目、國家重大新藥創(chuàng)制專項等30余項；發(fā)表論文200篇；申請/授權(quán)國家發(fā)明專利32項；以第一完成人獲陜西省科學(xué)技術(shù)二等獎2項、獲陜西高等學(xué)？茖W(xué)技術(shù)一等獎1項，以參與人獲國家技術(shù)發(fā)明二等獎等。

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