蛋白質(zhì)療法在眾多方面擁有遠(yuǎn)超小分子藥物的明顯優(yōu)勢。首先，蛋白質(zhì)具有特殊的復(fù)雜功能，無法被簡單的化合物所模仿。其次，蛋白質(zhì)療法通常具有較小的副作用。此外，某些蛋白質(zhì)在體內(nèi)天然存在，因此免疫原性更低安全性更高。通過有效替代關(guān)鍵蛋白或利用核酸酶進(jìn)行基因編輯，蛋白質(zhì)療法可為多類疾病的治療提供有效方案。然而，盡管蛋白質(zhì)療法前景廣闊，但由于蛋白質(zhì)遞送技術(shù)方面的限制，特別是基于核酸酶的基因編輯療法，其臨床應(yīng)用仍然十分有限。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)遞送尤為困難，因為這涉及穿越細(xì)胞膜、進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，甚至進(jìn)入細(xì)胞核等目標(biāo)細(xì)胞器。
近期，安徽理工大學(xué)“長江獎勵計劃”講席教授王文新教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊采用苯胍基(PG)修飾聚β氨基酯(PAEs)，旨在提高其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)傳遞蛋白質(zhì)的適應(yīng)性。同時，該研究團(tuán)隊系統(tǒng)性地評估了PG基團(tuán)對PAEs與蛋白結(jié)合、細(xì)胞內(nèi)吞、蛋白功能保護(hù)以及溶酶體逃逸的影響。與未修飾的PAEs (L3) 相比，富含苯胍基的PAEs (L3PG) 具有更高的蛋白質(zhì)結(jié)合能力和細(xì)胞內(nèi)吞效率。這兩種PAEs均表現(xiàn)出可遞送多種蛋白（分子量30-464 KDa，等電點 4.3-9）的能力，且遞送效果遠(yuǎn)超商業(yè)蛋白轉(zhuǎn)染試劑PULsin和Pierce Protein Transection Reagent。更值得關(guān)注的是，L3PG成功地將CRISPR Cas9核糖核蛋白(RNP)遞送到表達(dá)綠色熒光蛋白(GFP)的HeLa細(xì)胞中，并實現(xiàn)了80%以上的GFP表達(dá)敲除。
圖1: 聚β氨基酯L3和L3PG
圖2：聚β氨基酯L3和L3PG介導(dǎo)的胞質(zhì)蛋白在細(xì)胞內(nèi)的遞送
該工作以“Guanidyl-Rich Poly(β Amino Ester)s for Universal Functional Cytosolic Protein Delivery and Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) Cas9 Ribonucleoprotein Based Gene Editing”為題發(fā)表在《ACS Nano》上。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03269
課題組簡介：
王文新教授目前任職安徽理工大學(xué)合肥高等研究院“長江學(xué)者獎勵計劃”講席教授，并兼任安徽理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院學(xué)術(shù)院長。王教授2010年在歐洲組織工程和再生醫(yī)療國際協(xié)會（TERMIS-EU）年會上榮獲再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域青年科學(xué)家獎，在2011年榮獲由愛爾蘭國家自然科學(xué)基金委頒發(fā)的愛爾蘭科學(xué)基金會首席科學(xué)家獎，并在2014年獲得由蝴蝶寶貝關(guān)愛中心（DEBRA協(xié)會）頒發(fā)的杰出EB患者服務(wù)獎。王文新教授與他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊主要從事高分子可控聚合方法的前沿機理和臨床應(yīng)用研究，具體為高分子可控聚合機理和動力學(xué)控制策略及其在生物功能材料設(shè)計與合成中的兩大方向應(yīng)用：組織工程學(xué)—水凝膠以及其他功能性生物材料單獨或結(jié)合干細(xì)胞療法在骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)軟骨缺損、骨缺損、牙科骨/軟組織修復(fù)、皮膚創(chuàng)傷修復(fù)等醫(yī)療方向的廣泛應(yīng)用；基因治療—十余年深耕研發(fā)報道多種高效聚合物結(jié)構(gòu)用于基因遞送，并通過可控聚合首次攻克和發(fā)明了超支化聚β氨基酯該大類材料家族用于遺傳物質(zhì)的體外和體內(nèi)遞送，并成功應(yīng)用于，包括EB基因替代和編輯療法等在內(nèi)，多種擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的核酸藥物的臨床轉(zhuǎn)化驗證。
王文新教授的基礎(chǔ)研究以及商業(yè)化轉(zhuǎn)化工作獲得了國際同行的普遍認(rèn)可和跟進(jìn)研究報道，目前已發(fā)表235篇學(xué)術(shù)論文，如Science Advances《科學(xué)進(jìn)展》，Nature Communications《自然：通訊》，Nature Reviews Chemistry《自然綜述：化學(xué)》，JACS《美國化學(xué)協(xié)會會刊》，Angewandte Chemie《德國應(yīng)用化學(xué)》，Advanced Materials《先進(jìn)材料》，Nano Letters《納米快報》，ACS Nano 《美國化學(xué)學(xué)會納米雜志》，并參與編纂5本學(xué)術(shù)專著的部分章節(jié)。王教授的工作已相繼被多家國際知名媒體采訪和報道56次，如泰晤士報（Times），英國皇家學(xué)會的化學(xué)世界（RSC Chemistry World），美國的化學(xué)工藝（Chemical Processing），美國科學(xué)日報（Science Daily）, RTE 愛爾蘭國家電視臺。在科研成果的轉(zhuǎn)化方面，王文新教授創(chuàng)建了應(yīng)用和轉(zhuǎn)化自己研發(fā)技術(shù)的5家生物技術(shù)公司：Vornia Ltd. （已被世界五百強企業(yè)Ashland-美國亞什蘭醫(yī)藥集團(tuán)收購）， Blafar Ltd.（總部位于愛爾蘭都柏林），孛朗孚（杭州）生物科技有限公司，Branca Bunús Ltd.（總部位于愛爾蘭都柏林）和北京瑞熙天成生物科技有限公司，并擁有34項發(fā)明專利，其中30項已有企業(yè)合作進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)化。
王文新教授現(xiàn)擔(dān)任27個國家研究委員會和基金會的評審專家和委員會成員，如比利時科學(xué)研究基金會佛蘭德斯委員會、歐盟FP7框架和Horizon2020的瑪麗居里基金會、加拿大渥太華研究基金會、葡萄牙科學(xué)基金會、捷克科學(xué)基金會、英國醫(yī)療研究委員會、英國工程和物理科學(xué)研究委員會、以色列科學(xué)基金會、奧地利科學(xué)基金會等。王教授還被11家國際同行評議雜志聘為編委，如Journal of Nanobiotechnology《納米生物技術(shù)雜志》、Polymer《高分子》、Biomedical Materials《生物醫(yī)學(xué)材料》、Materials《材料》和《林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)》等。王文新教授已先后117次被國際會議和大學(xué)邀請作為主要報告人，并作為組織者、會議主席和召集人主辦了33次國際學(xué)術(shù)會議。
