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  蛋白質(zhì)療法在眾多方面擁有遠(yuǎn)超小分子藥物的明顯優(yōu)勢(shì)。首先，蛋白質(zhì)具有特殊的復(fù)雜功能，無(wú)法被簡(jiǎn)單的化合物所模仿。其次，蛋白質(zhì)療法通常具有較小的副作用。此外，某些蛋白質(zhì)在體內(nèi)天然存在，因此免疫原性更低安全性更高。通過(guò)有效替代關(guān)鍵蛋白或利用核酸酶進(jìn)行基因編輯，蛋白質(zhì)療法可為多類(lèi)疾病的治療提供有效方案。然而，盡管蛋白質(zhì)療法前景廣闊，但由于蛋白質(zhì)遞送技術(shù)方面的限制，特別是基于核酸酶的基因編輯療法，其臨床應(yīng)用仍然十分有限。細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)遞送尤為困難，因?yàn)檫@涉及穿越細(xì)胞膜、進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，甚至進(jìn)入細(xì)胞核等目標(biāo)細(xì)胞器。

  近期，安徽理工大學(xué)“長(zhǎng)江獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃”講席教授王文新教授領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)采用苯胍基(PG)修飾聚β氨基酯(PAEs)，旨在提高其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)傳遞蛋白質(zhì)的適應(yīng)性。同時(shí)，該研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)性地評(píng)估了PG基團(tuán)對(duì)PAEs與蛋白結(jié)合、細(xì)胞內(nèi)吞、蛋白功能保護(hù)以及溶酶體逃逸的影響。與未修飾的PAEs (L3) 相比，富含苯胍基的PAEs (L3PG) 具有更高的蛋白質(zhì)結(jié)合能力和細(xì)胞內(nèi)吞效率。這兩種PAEs均表現(xiàn)出可遞送多種蛋白（分子量30-464 KDa，等電點(diǎn) 4.3-9）的能力，且遞送效果遠(yuǎn)超商業(yè)蛋白轉(zhuǎn)染試劑PULsin和Pierce Protein Transection Reagent。更值得關(guān)注的是，L3PG成功地將CRISPR Cas9核糖核蛋白(RNP)遞送到表達(dá)綠色熒光蛋白(GFP)的HeLa細(xì)胞中，并實(shí)現(xiàn)了80%以上的GFP表達(dá)敲除。

圖1: 聚β氨基酯L3和L3PG

圖2：聚β氨基酯L3和L3PG介導(dǎo)的胞質(zhì)蛋白在細(xì)胞內(nèi)的遞送

  該工作以“Guanidyl-Rich Poly(β Amino Ester)s for Universal Functional Cytosolic Protein Delivery and Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) Cas9 Ribonucleoprotein Based Gene Editing”為題發(fā)表在《ACS Nano》上。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.3c03269

課題組簡(jiǎn)介：

  王文新教授目前任職安徽理工大學(xué)合肥高等研究院“長(zhǎng)江學(xué)者獎(jiǎng)勵(lì)計(jì)劃”講席教授，并兼任安徽理工大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院學(xué)術(shù)院長(zhǎng)。王教授2010年在歐洲組織工程和再生醫(yī)療國(guó)際協(xié)會(huì)（TERMIS-EU）年會(huì)上榮獲再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域青年科學(xué)家獎(jiǎng)，在2011年榮獲由愛(ài)爾蘭國(guó)家自然科學(xué)基金委頒發(fā)的愛(ài)爾蘭科學(xué)基金會(huì)首席科學(xué)家獎(jiǎng)，并在2014年獲得由蝴蝶寶貝關(guān)愛(ài)中心（DEBRA協(xié)會(huì)）頒發(fā)的杰出EB患者服務(wù)獎(jiǎng)。王文新教授與他帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)主要從事高分子可控聚合方法的前沿機(jī)理和臨床應(yīng)用研究，具體為高分子可控聚合機(jī)理和動(dòng)力學(xué)控制策略及其在生物功能材料設(shè)計(jì)與合成中的兩大方向應(yīng)用：組織工程學(xué)—水凝膠以及其他功能性生物材料單獨(dú)或結(jié)合干細(xì)胞療法在骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)軟骨缺損、骨缺損、牙科骨/軟組織修復(fù)、皮膚創(chuàng)傷修復(fù)等醫(yī)療方向的廣泛應(yīng)用；基因治療—十余年深耕研發(fā)報(bào)道多種高效聚合物結(jié)構(gòu)用于基因遞送，并通過(guò)可控聚合首次攻克和發(fā)明了超支化聚β氨基酯該大類(lèi)材料家族用于遺傳物質(zhì)的體外和體內(nèi)遞送，并成功應(yīng)用于，包括EB基因替代和編輯療法等在內(nèi)，多種擁有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核酸藥物的臨床轉(zhuǎn)化驗(yàn)證。

  王文新教授的基礎(chǔ)研究以及商業(yè)化轉(zhuǎn)化工作獲得了國(guó)際同行的普遍認(rèn)可和跟進(jìn)研究報(bào)道，目前已發(fā)表235篇學(xué)術(shù)論文，如Science Advances《科學(xué)進(jìn)展》，Nature Communications《自然：通訊》，Nature Reviews Chemistry《自然綜述：化學(xué)》，JACS《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)會(huì)刊》，Angewandte Chemie《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》，Advanced Materials《先進(jìn)材料》，Nano Letters《納米快報(bào)》，ACS Nano 《美國(guó)化學(xué)學(xué)會(huì)納米雜志》，并參與編纂5本學(xué)術(shù)專(zhuān)著的部分章節(jié)。王教授的工作已相繼被多家國(guó)際知名媒體采訪和報(bào)道56次，如泰晤士報(bào)（Times），英國(guó)皇家學(xué)會(huì)的化學(xué)世界（RSC Chemistry World），美國(guó)的化學(xué)工藝（Chemical Processing），美國(guó)科學(xué)日?qǐng)?bào)（Science Daily）, RTE 愛(ài)爾蘭國(guó)家電視臺(tái)。在科研成果的轉(zhuǎn)化方面，王文新教授創(chuàng)建了應(yīng)用和轉(zhuǎn)化自己研發(fā)技術(shù)的5家生物技術(shù)公司：Vornia Ltd. （已被世界五百?gòu)?qiáng)企業(yè)Ashland-美國(guó)亞什蘭醫(yī)藥集團(tuán)收購(gòu)）， Blafar Ltd.（總部位于愛(ài)爾蘭都柏林），孛朗孚（杭州）生物科技有限公司，Branca Bunús Ltd.（總部位于愛(ài)爾蘭都柏林）和北京瑞熙天成生物科技有限公司，并擁有34項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利，其中30項(xiàng)已有企業(yè)合作進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)化。

  王文新教授現(xiàn)擔(dān)任27個(gè)國(guó)家研究委員會(huì)和基金會(huì)的評(píng)審專(zhuān)家和委員會(huì)成員，如比利時(shí)科學(xué)研究基金會(huì)佛蘭德斯委員會(huì)、歐盟FP7框架和Horizon2020的瑪麗居里基金會(huì)、加拿大渥太華研究基金會(huì)、葡萄牙科學(xué)基金會(huì)、捷克科學(xué)基金會(huì)、英國(guó)醫(yī)療研究委員會(huì)、英國(guó)工程和物理科學(xué)研究委員會(huì)、以色列科學(xué)基金會(huì)、奧地利科學(xué)基金會(huì)等。王教授還被11家國(guó)際同行評(píng)議雜志聘為編委，如Journal of Nanobiotechnology《納米生物技術(shù)雜志》、Polymer《高分子》、Biomedical Materials《生物醫(yī)學(xué)材料》、Materials《材料》和《林產(chǎn)化學(xué)與工業(yè)》等。王文新教授已先后117次被國(guó)際會(huì)議和大學(xué)邀請(qǐng)作為主要報(bào)告人，并作為組織者、會(huì)議主席和召集人主辦了33次國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議。