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南開大學余志林課題組 Angew：多肽-蛋白人工壞死小體誘導細胞死亡
2023-11-10  來源：高分子科技

  程序性細胞死亡（PCD）是一種典型的細胞死亡途徑之一。在各種形式的PCD中，細胞壞死由受體相互作用激酶（RIPK）1和3介導，進一步招募混合系激酶結構域樣假激酶（MLKL）并使其磷酸化，從而導致膜破裂和細胞死亡。因此，激活壞死信號通路被認為是克服因細胞凋亡通路失活而引起耐藥性的一種潛在策略，然而仍缺乏特異性激活細胞壞死藥物。


  針對這一難題，南開大學化學學院余志林課題組在《德國應用化學》上以‘Artificial Peptide-Protein Necrosomes Promote Cell Death’為題（DOI: 10.1002/anie.202314578），提出了一種異源多肽-蛋白質(zhì)組裝策略，通過發(fā)展激酶仿生D-逆反肽，通過仿生設計合成D-逆轉(zhuǎn)肽（DRI-peptide），可以選擇性促進激酶聚集，從而激活壞死信號通路、誘導細胞死亡。該研究展示了手性分子從納米尺度調(diào)控蛋白活性的能力，為解決蛋白“不可成藥”問題提供了超分子策略。 


圖1. 激酶仿生肽PR3和DRI-PR1的設計思路以及DRI-PR1在促進RIPK3聚集以激活壞死信號通路和細胞壞死的作用示意圖。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.


  近年來，通過合理定制序列的多肽自組裝可以得到明確的納米結構并開發(fā)復雜的生物醫(yī)用材料的研究取得了飛速進展，并且在活細胞中組裝多肽可以通過配體與受體的相互作用來操控蛋白質(zhì)活性。該工作受RIPK1和RIPK3形成的天然壞死體結構的啟發(fā)，通過使用天然氨基酸或D-氨基酸，或以反向逆轉(zhuǎn)方式連接D-氨基酸（DRI），合理設計激酶仿生肽，從而產(chǎn)生了一種RIPK3仿生肽PR3和三種RIPK1仿生肽。DRI-PR1仿生肽可以誘導RIPK3磷酸化增加，闡明細胞壞死信號通路激活，從而凸顯了多肽-蛋白質(zhì)異質(zhì)聚集作為一種有前景的癌癥治療方法的潛力。溶液中的共組裝實驗表明，RIPK1-仿生肽與PR3混合可顯著加速并增強PR3的組裝，從而為活細胞內(nèi)的多肽-蛋白聚集提供了基礎。 


圖2. PR3 與 RIPK1-生物仿生肽 PR1、D-PR1 和 DRI-PR1 共同組裝的光譜和顯微特征分析


  此外，通過活細胞水平的機制研究，RIPK1-仿生肽可以誘導RIPK3的磷酸化增加，表明細胞壞死信號通路被激活，從而對RIPK3過表達的結直腸癌細胞系HT-29有特異性的細胞毒性，而且該過程沒有造成炎癥細胞因子的分泌明顯增加。該工作凸顯了多肽-蛋白質(zhì)的聚集作為解決缺乏激動機制的“不可藥用”問題的潛在優(yōu)勢，并為未來克服癌癥抗藥性提供了替代策略。 


圖3. RIPK1-仿生肽誘導細胞死亡的機理研究


  這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，并入選VIP文章及‘Tumors and Cancer’熱點研究論文。論文第一作者是南開大學化學學院高分子化學與物理專業(yè)博士研究生郭若宸，通訊作者為南開大學化學學院余志林研究員和李功玉研究員。


  論文信息：

  Artificial Peptide-Protein Necrosomes Promote Cell Death

  Ruo-Chen Guo, Ning Wang, Weishu Wang, Zeyu Zhang, Wendi Luo, Yushi Wang, Haiqin Du, Yifei Xu, Gongyu Li* and Zhilin Yu*

  Angewandte Chemie International Edition

  DOI: 10.1002/anie.202314578

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202314578

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（責任編輯：xu）
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