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中科院長春應化所/深圳大學金永東教授《Nat. Commun.》：可穿戴電刺激增強型光熱貼片用于皮膚腫瘤治療
2024-01-30  來源：高分子科技

  黑色素瘤是一種起源于黑色素細胞的惡性皮膚腫瘤，易轉移，侵襲性強，生存率低因此，一種簡單、可行、高效的治療策略仍然是該領域的一項艱巨挑戰(zhàn)。智能可穿戴生物貼片為皮膚腫瘤治療提供了一種很有前途的輔助方法，即通過外部刺激引發(fā)不可逆的腫瘤細胞損傷。到目前為止，各種自供電的貼片和基于焦耳熱的熱療已經被開發(fā)用于皮膚腫瘤治療。然而，目前報道的貼片大多結構復雜，制作工藝復雜，對設備要求高，制備難度大，制備成本高，耗時長。這些缺點限制了其潛在的臨床應用，因此迫切需要開發(fā)一種簡單，多響應和可穿戴的貼片來有效治療黑色素瘤。


  中科院長春應化所/深圳大學金永東教授課題組與中科院長春應化所董紹俊院士課題組報道了一種基于透明離子凝膠摻雜MXene的可穿戴生物電熱貼片(eT-patch)，如圖1所示，eT-patch具有改善的導電性和光熱性能，可用于生物醫(yī)學應用。經PES處理后證實有明顯的腫瘤抑制作用，并從細胞水平揭示eT-patch的抗腫瘤機制。PES治療相對安全，對小鼠的主要器官無明顯損傷，eT-patch在皮膚腫瘤治療方面具有潛在的臨床應用價值。該工作以題為“A wearable electrostimulation-augmented ionic-gel photothermal patch doped with MXene for skin tumor treatment”的文章發(fā)表于期刊Nature Communications。 


圖 1. 凝膠摻雜MXene制備的eT-patch及其在光熱和電協(xié)同刺激下治療皮膚腫瘤的應用示意圖。
 

圖 2. a，不同處理(Control, Laser, MXene, PTT, ES, PES)后B16F10細胞的活/死染色熒光圖像。標尺尺寸為100 μm。b，不同處理后B16F10細胞活力。c, PES處理前后B16F10細胞內Caspase-3、GSDME、IL-1β、Bax、c- jun、Cyt-c表達的RT-PCR分析。d，不同處理條件下B16F10細胞乳酸脫氫酶(LDH)釋放水平。e，使用ATP測定試劑盒檢測相同細胞數下不同處理后B16F10細胞內ATP含量的變化。f, PES處理前后B16F10細胞的Bio-TEM圖像！M”代表線粒體，“N”代表細胞核。g，DCFH-DA探針檢測不同處理后B16F10細胞內ROS的熒光圖像。標尺尺寸為50 μm。h，不同處理后JC-1染色B16F10細胞內JC-1單體和聚集體的熒光圖像及其合并圖像。標尺尺寸為50 μm。i，不同處理后B16F10細胞內DNA雙鏈斷裂的熒光圖像(對應γ-H2AX的紅色熒光)，DAPI染色(對應藍色熒光)。標尺尺寸為50 μm。

  在eT-patch應用于皮膚腫瘤治療之前，檢測并揭示了光電刺激對B16F10細胞的作用和細胞死亡機制。首先用不同的方法處理B16F10細胞，結果表明，PES處理的細胞殺傷效果明顯強于其他處理方式(圖2a和2b)。如圖2c所示，與對照組相比，PES處理后B16F10細胞內焦亡標志物(GSDME、Caspase-3、IL-1β)和凋亡標志物(Bax、c-Jun、Cyt-c)的基因表達顯著升高。為了進一步證實ES觸發(fā)了焦亡，在不同處理后使用商用試劑盒檢測了經典的焦亡生物標志物乳酸脫氫酶(LDH)釋放水平。如圖2d所示，PES和ES組B16F10細胞的LDH釋放水平明顯高于其他組。同時，發(fā)現(xiàn)PES處理后B16F10細胞內ATP水平低于其他處理(圖2e)。此外，從生物透射電鏡圖像中觀察到明顯的線粒體破壞，明顯的空化和腫脹，這些結果表明了線粒體功能障礙（圖2f）。此外，使用2,7 -二氯二氫熒光素二乙酸酯(DCFH-DA)檢測B16F10細胞內的ROS水平，DCFH-DA在ROS存在下可水解生成DCFH。它們在細胞內部擴散并被非特異性氧自由基氧化，生成綠色熒光DCF。如圖2g所示，PTT和ES組B16F10細胞可見明顯的綠色熒光成像。而B16F10細胞在激光和電共同刺激后，由于細胞膜破裂，呈現(xiàn)微弱的綠色熒光圖像。由于線粒體膜電位對于維持細胞線粒體功能具有重要作用，而MMP的降低通常與ROS的積累有關，因此使用JC-1檢測試劑盒檢測不同處理后細胞內的MMP(圖2g)，結果證實PES處理后細胞內的MMP顯著降低，導致紅色熒光消失，綠色熒光產生。我們隨后使用γ-H2AX免疫熒光染色來研究不同處理后可能發(fā)生的DNA雙鏈斷裂。如圖2h所示，PES處理組DNA損傷程度最高，這間接證實了PES處理產生了更高水平的ROS，產生的ROS可以嚴重損傷細胞核內的DNA。


  為評價eT-patch在PES下對皮膚腫瘤的治療效果，通過皮下移植腫瘤細胞建立B16F10荷瘤C57BL/6J小鼠模型。荷瘤小鼠的實時紅外熱像顯示，在治療過程中，局部溫度迅速升高，這表明PTT和PES治療非常適合腫瘤消除(圖3b)。通過照片記錄不同處理后小鼠的腫瘤大小(圖3c)，證明PES處理顯著增強了抑制作用。對不同處理后的腫瘤組織進行解剖和稱重（圖3d、e），eT-patch具有較好的抗腫瘤作用。各組小鼠體重均無明顯下降(圖3g)，證明我們材料和方法的全身毒性較低。


圖 3. a、B16F10荷瘤小鼠模型建立及治療過程示意圖。b，不同處理荷瘤小鼠不同時間的熱像圖。c、荷瘤小鼠在不同治療過程中不同天數(第5天、第10天、第15天)的代表性照片。紅圈代表黑色素瘤。d，治療第15天小鼠解剖腫瘤的照片。e, f，治療15 天后各組切除腫瘤重量及相對體積。g，不同組荷瘤小鼠體重曲線。


  利用易制作的eT-patch，PES治療皮膚癌具有較高的生物安全性和穩(wěn)定性，副作用少，調節(jié)靈活。該研究為探索有效治療黑色素瘤的貼片材料提供了新的機會，避免了手術風險，并擴大了離子凝膠的生物醫(yī)學應用。


  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-45070-z

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（責任編輯：xu）
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