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揚(yáng)州大學(xué)陳建美、劉宗光《Small》:噴涂式水凝膠微球通過(guò)止血和抗氧化預(yù)防術(shù)后組織粘連的發(fā)生
2024-02-04  來(lái)源:高分子科技

  術(shù)后粘連是一種由手術(shù)創(chuàng)傷引起的常見(jiàn)臨床疾病,特別是在腹部、骨盆、心包和肌腱手術(shù)中,可導(dǎo)致嚴(yán)重或慢性疼痛、腸梗阻,顯著降低患者生活質(zhì)量。粘連松解手術(shù)是臨床實(shí)踐中緩解術(shù)后的粘連常見(jiàn)手段,但需要住院治療和二次手術(shù),且由于手術(shù)松解引起的新創(chuàng)傷,造成復(fù)發(fā)性粘連的發(fā)生率很高。近年來(lái),可注射水凝膠為預(yù)防術(shù)后粘連提供了新的思路。注射后,類(lèi)似流體的凝膠前溶液可以在特定條件下成膠,覆蓋受傷部位,形成物理屏障,將受損表面與周?chē)M織/器官分離,從而發(fā)揮預(yù)防術(shù)后粘連的作用。目前可注射水凝膠的制備方式有多種,如紫外光固化、熱響應(yīng)成膠、化學(xué)交聯(lián)等,但復(fù)雜的合成工藝和潛在的安全隱患限制了它們的應(yīng)用。此外,術(shù)后粘連的發(fā)生和發(fā)展是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程,僅僅依靠物理屏障作用對(duì)減少術(shù)后粘連的效果并不理想。因此,臨床迫切需要一種易于制備,操作簡(jiǎn)單,安全有效的抗粘連屏障,防止術(shù)后粘連的發(fā)生。


  為此,揚(yáng)州大學(xué)陳建美、劉宗光設(shè)計(jì)了一種可噴涂式多功能的納米顆粒微凝膠系統(tǒng)(nMGel水凝膠微球),具有快速止血抗氧化(圖1A)的功能優(yōu)勢(shì)nMGel水凝膠微球通過(guò)多巴胺交聯(lián)負(fù)載二氧化錳納米粒(MnO2 NPs明膠微球制備而成。其中明膠基水凝膠微球具有良好的生物相容性、優(yōu)異的吸能力和止血功能。多巴胺在強(qiáng)氧化劑的作用下,與明膠微球發(fā)生交聯(lián),不僅有助于形成穩(wěn)定的明膠水凝膠微球,而且其結(jié)構(gòu)上的鄰苯二酚基團(tuán),可賦予該水凝膠微球良好的組織粘附性抗氧化增強(qiáng)的止血功能。更重要的是,nMGel負(fù)載MnO2 NPs具有良好的ROS清除能力,可催化內(nèi)源性H2O2轉(zhuǎn)化為O2,緩解術(shù)后氧化應(yīng)激微環(huán)境。因此,nMGel有望通過(guò)止血和緩解氧化應(yīng)激,在預(yù)防術(shù)后粘連方面發(fā)揮治療效果(圖1B)。


  實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,nMGel可采用噴粉式用藥,并具有良好的組織粘附性(圖2;可維持細(xì)胞在氧化應(yīng)激環(huán)境下的活性和功能(圖3);體內(nèi)外止血實(shí)驗(yàn)顯示nMGel具有快速止血功能(圖4;小鼠盲腸磨損模型中,術(shù)后7天,生理鹽水處理組在盲腸和腹壁之間形成了嚴(yán)重且牢固的粘連,粘連評(píng)分高,而nMGel處理組未觀察到明顯的組織粘連,證實(shí)nMGel可緩解術(shù)后腸粘連的發(fā)生(圖5。 


1.多功能生物活性納米粒子微凝膠(nMGel)用于術(shù)后粘連預(yù)防思路圖。(A)通過(guò)改進(jìn)的乳化溶劑萃取法制備nMGel。nMGel由聚多巴胺交聯(lián)的明膠微凝膠和MnO2 NPs組成,可用噴霧瓶給藥到創(chuàng)傷部位,并充分覆蓋不規(guī)則的傷口表面,具有良好的組織粘附性。同時(shí),聚多巴胺和明膠賦予nMGel良好的止血活性,減輕粘連的形成和發(fā)展。重要的是,由于聚多巴胺和MnO2 NP的存在,nMGel表現(xiàn)出優(yōu)異的抗氧化和自由基清除活性,可緩解術(shù)后氧化應(yīng)激,提高細(xì)胞活力和功能。(BnMGel介導(dǎo)的術(shù)后粘連預(yù)防。nMGel可作為一種生物活性屏障,有效預(yù)防術(shù)后粘連的發(fā)生。 


2nMGel的可噴涂性和組織粘附性。(A-BnMGel的可噴性。nMGel通過(guò)噴霧瓶噴,并可覆蓋不規(guī)則的傷口表面。(CnMGel的組織粘附性。nMGel可以粘附在肝臟表面,在模擬體內(nèi)環(huán)境(PBS,37℃)中也能保持粘附。紅色箭頭:nMGel,綠色箭頭:交聯(lián)的明膠微球(Gel)。(DnMGel的組織粘附性機(jī)理 


3nMGel緩解細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷。(AnMGel緩解氧化應(yīng)激,保護(hù)細(xì)胞活性和功能的示意圖。(BHUVECs的細(xì)胞活性和(C-D)活/死細(xì)胞染色,活細(xì)胞和死細(xì)胞分別用鈣黃綠素AM(綠色)和PI(紅色)標(biāo)記。(E-F)用DCFH-DA探針檢測(cè)HUVECs內(nèi)ROS表達(dá)。(GHUVECs成管能力。*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。 


4. nMGel的止血活性。(AnMGel的止血機(jī)制。(BnMGel的凝血指數(shù)。C-EnMGel小鼠斷尾出血中止血效果。F-HnMGel小鼠肝損傷模型中止血效果。 


5nMGel在小鼠盲腸磨損模型中預(yù)防術(shù)后粘連的效果。(A-B術(shù)后粘連整體觀察及評(píng)分。(CH&E染色。(DMasson染色。(Eα-SMA免疫組織化學(xué)染色。(FCD68TNF-α免疫熒光染色;G術(shù)后7組織器官H&E染色。 


6nMGel預(yù)防術(shù)后組織粘連的途徑。多功能nMGel水凝膠微球粘附在組織表面i)、通過(guò)止血(ii)、抗氧化性和抗炎作用iii),預(yù)防術(shù)后粘連的發(fā)生發(fā)展iv)。


  綜上所述,nMGel具有良好的組織粘附性,可發(fā)揮抗氧化和止血功能,有效預(yù)防術(shù)后組織粘連的發(fā)生。nMGel制備過(guò)程簡(jiǎn)單、可采用噴粉式用藥,覆蓋任何不規(guī)則損傷部位,使用方便、生物安全性高,為開(kāi)發(fā)安全有效的防粘連產(chǎn)品提供了一種新思路,具有積極的臨床應(yīng)用潛能與前景。


  相關(guān)研究成果Adhesive nanoparticle-in-microgel system with ROS scavenging capability and hemostatic activity for postoperative adhesion prevention”為題,在線發(fā)表于國(guó)際期刊Small。揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳建美博士為論文第一作者和通訊作者,揚(yáng)州大學(xué)物理學(xué)院特聘教授劉宗光博士為論文共同通訊作者。南京大學(xué)鼓樓醫(yī)院安雪瑩博士、揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院徐莉博士、浙江樹(shù)人學(xué)院高雅博士為論文工作做出了重要貢獻(xiàn)。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目和揚(yáng)州市綠楊金鳳人才計(jì)劃項(xiàng)目支持。


  論文信息Adhesive nanoparticle-in-microgel system with ROS scavenging capability and hemostatic activity for postoperative adhesion prevention. Jianmei Chen*, Xueying An, Li Xu, Ya Gao, Mengqin Zhou, Zongguang Liu*. Small, 2024, 2306598, 

  https://doi.org/10.1002/smll.202306598

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