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  隨著戰(zhàn)場救護(hù)和日常創(chuàng)傷救治需求的不斷提升，如何在緊急情況下迅速且安全地控制大出血已成為臨床與急救領(lǐng)域的關(guān)鍵問題。在現(xiàn)有的多種止血材料中，無機(jī)材料（如二氧化硅、沸石、高嶺土、蒙脫石等）因具有高比表面積和親水特性，能夠迅速吸收并富集血液成分，從而在短時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)凝血級聯(lián)。在無機(jī)止血材料中，沸石尤為典型。早期軍用及急救實(shí)例證明，沸石可顯著提升止血效果。然而，與血液接觸時(shí)產(chǎn)生的劇烈放熱導(dǎo)致局部燙傷，而且沸石顆粒易脫落并隨血液遷移，帶來遠(yuǎn)端血栓的潛在風(fēng)險(xiǎn)。為減輕沸石的副作用，研究人員開發(fā)了以高嶺土為活性組分的商用敷料QuikClot^® Combat Gauze（QCG）。高嶺土降低了放熱風(fēng)險(xiǎn)，但其吸液后脫落，導(dǎo)致遠(yuǎn)端血栓隱患和止血效率下降等新問題。因此，如何兼顧高促凝活性的同時(shí)，進(jìn)一步提升沸石類止血材料的安全性，一直是該領(lǐng)域的研究關(guān)注點(diǎn)。

  近期，華東師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張強(qiáng)課題組聯(lián)合上海長征醫(yī)院口腔科王國棟團(tuán)隊(duì)和中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所李濤課題組，提出了制備沸石基止血材料的新思路，利用納米纖維素作為模板，通過水熱法，在納米纖維素表面原位合成納米多孔沸石，并進(jìn)一步制成納米多孔沸石與納米纖維素復(fù)合的氣凝膠止血材料。該材料中沸石負(fù)載量僅為2.89 wt.%，遠(yuǎn)低于QCG中高嶺土的含量（18.76 wt.%）。盡管負(fù)載量低，納米多孔沸石因其巨大的比表面積，仍表現(xiàn)出高效的止血性能。與此同時(shí)，納米多孔沸石的低負(fù)載量以及與氣凝膠基質(zhì)的交叉網(wǎng)絡(luò)結(jié)合特性，有效規(guī)避了傳統(tǒng)材料放熱灼傷和顆粒脫落引發(fā)遠(yuǎn)端血栓的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)工作近日以“Nanoporous Zeolite Anchored Cellulose Nanofiber Aerogel for Safe and Efficient Hemostasis”為題，在《Small》上發(fā)表研究型論文。

  本研究成功構(gòu)建了一種新型沸石基復(fù)合止血材料——Ca2?結(jié)合納米多孔沸石/納米纖維素復(fù)合止血?dú)饽z（圖1 a）。通過水熱反應(yīng)，在羧甲基纖維素納米纖維（CM-CNFs）表面原位生長納米多孔沸石，成功制備了nZ@CNFs復(fù)合材料。接著通過Ca2?交換，將nZ@CNFs轉(zhuǎn)化為Ca-nZ@CNFs（圖1 b）。透射電子顯微鏡（TEM）圖像（圖1 c）顯示，Ca-nZ@CNFs中納米多孔沸石顆粒緊密附著在CM-CNFs構(gòu)成的三維網(wǎng)絡(luò)框架上。高分辨TEM圖像（圖1 d）進(jìn)一步證實(shí)，沸石顆粒具有三維多孔結(jié)構(gòu)。將Ca-nZ@CNFs懸浮液經(jīng)過冷凍干燥后制備出氣凝膠（圖1 e），呈現(xiàn)明顯的多孔結(jié)構(gòu)（圖1 f），同時(shí)納米沸石附著于CM-CNFs的表面（圖1 g）。

圖1 Ca-nZ@CNF氣凝膠多級孔結(jié)構(gòu)表征及止血機(jī)制示意圖。

  為探究納米沸石的生長機(jī)制，對其合成過程進(jìn)行了跟蹤表征。首先，將硅源與鋁源按比例加入CM-CNFs懸浮液中，通過水熱反應(yīng)使納米多孔沸石在納米纖維素網(wǎng)絡(luò)中原位生長并牢固錨定（圖2 a）。在反應(yīng)初期，溶液中出現(xiàn)分散的納米顆粒或小團(tuán)聚體；隨著反應(yīng)時(shí)間延長，這些顆粒逐漸自組裝成復(fù)雜的納米多孔結(jié)構(gòu)（圖2 b）。高角環(huán)形暗場成像（HAADF）與能譜分析（EDS）結(jié)果顯示，Ca2?不僅能與沸石陽離子中心交換，還可與CM-CNFs上的羧基形成螯合（圖2 c和d）。此外，測定結(jié)果表明，Ca-nZ@CNFs表面電位約為-35 mV（圖2 e），其負(fù)電荷特性能夠激活凝血通路中的XII凝血因子，從而進(jìn)一步加速止血過程。

圖2 nZ@CNFs的合成過程與元素分布分析。

  沸石基止血材料應(yīng)用常面臨兩大挑戰(zhàn)：顆粒脫落可能引發(fā)遠(yuǎn)端血栓，反應(yīng)放熱則易導(dǎo)致組織熱損傷。為評估本研究中Ca-nZ@CNF氣凝膠的穩(wěn)定性，通過超聲清洗進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果顯示，得益于原位生長策略，即使經(jīng)超聲處理，該氣凝膠的溶液透過率仍保持在60%以上，顯著優(yōu)于對照組QCG（低于20%）（圖3 a和b）。此外，熱重分析表明該氣凝膠的沸石負(fù)載量僅為2.89 wt.%，遠(yuǎn)低于QCG的18.76 wt.%（圖3 c）。盡管負(fù)載量低，納米沸石的高比表面積（圖3 d）與Ca2?的引入確保了其優(yōu)異的止血性能。應(yīng)用Ca-nZ@CNF氣凝膠于傷口時(shí)，局部溫度峰值僅達(dá)到29.78°C（圖3 e），這有效防止了熱損傷。同時(shí)，材料能在1分鐘內(nèi)快速釋放4.04 mg/g的Ca2?（圖3 f），持續(xù)釋放的Ca2?可激活凝血酶原復(fù)合物，加速凝血。因此，該氣凝膠實(shí)現(xiàn)了低沸石負(fù)載下的高效止血，并成功規(guī)避了遠(yuǎn)端血栓和熱損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

圖3Ca-nZ@CNF氣凝膠理化性能及Ca2?緩釋特性對比。

  在生物相容性測試中，Ca–nZ@CNF氣凝膠（0.1-10 mg/mL）展現(xiàn)出高安全性，HaCaT細(xì)胞存活率均高于90%，溶血率僅為2.68%，顯著低于QCG組的8.91%（圖4 a）。體外凝血性能評價(jià)進(jìn)一步證實(shí)了其優(yōu)越性。凝血酶生成分析顯示，5分鐘時(shí)對照組與QCG組的凝血酶濃度穩(wěn)定在約30 μg/mL，而Ca–nZ@CNF組則迅速升高，至20分鐘時(shí)達(dá)到71.38 μg/mL，超過QCG組的兩倍（圖4 b）。這得益于Ca–nZ@CNF氣凝膠具有類似血小板的作用，能促進(jìn)凝血酶原酶復(fù)合物在其表面組裝，加速凝血酶生成，同時(shí)該氣凝膠也能吸附更多血小板（圖4 c）。綜合來看，Ca–nZ@CNF氣凝膠表現(xiàn)出最低的凝血指數(shù)（BCI，圖4 d）和最顯著的凝血通路激活效果（圖4 e, f）。

圖4Ca-nZ@CNF氣凝膠的生物相容性與體外凝血能力測試。

  為直觀展示材料的促凝效果，對棉花、QCG和Ca–nZ@CNF氣凝膠進(jìn)行了體外凝血實(shí)驗(yàn)，并通過掃描電子顯微鏡（SEM）觀察了血凝塊的形成情況。結(jié)果顯示，在棉花和QCG樣品上，僅觀察到少量紅細(xì)胞附著和部分凝塊生成（圖5 a和b）。相比之下，Ca–nZ@CNF氣凝膠樣品表面則覆蓋了一層致密的紅細(xì)胞，放大圖像清晰可見紅細(xì)胞被高度交聯(lián)的纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)捕獲，形成了穩(wěn)定的血凝塊（圖5 c）。

圖5不同材料促凝血后微觀形貌的掃描電鏡觀察。

  在動(dòng)物出血模型中，對Ca-nZ@CNF氣凝膠的止血性能進(jìn)行了評估。結(jié)果表明，與棉花和QCG相比，Ca–nZ@CNF氣凝膠減少了60%以上的出血量（圖6 a, b和c）。進(jìn)一步的SEM觀察顯示，止血后棉花和QCG樣品中的血凝塊與材料纖維分離明顯，而Ca–nZ@CNF氣凝膠樣品中的血塊則緊密粘附于氣凝膠表面（圖6 d和e）。這說明納米沸石與Ca2?離子的協(xié)同作用顯著提升了Ca–nZ@CNF氣凝膠的止血效果。

圖6 Ca-nZ@CNF氣凝膠在大鼠股動(dòng)脈出血模型中的止血效能驗(yàn)證。

  綜上所述，本研究通過在CM-CNFs上原位生長納米多孔沸石并進(jìn)行Ca²⁺交換處理，成功研發(fā)出一種兼具低熱效應(yīng)、高促凝活性和優(yōu)異生物安全性的Ca-nZ@CNF氣凝膠。原位合成策略使沸石含量降至2.89 wt.%，止血時(shí)升溫僅約2 °C，顯著降低了熱損傷和遠(yuǎn)端血栓風(fēng)險(xiǎn)。小鼠肝臟與大鼠股動(dòng)脈出血模型實(shí)驗(yàn)證實(shí)其出色的凝血性能。這種通過結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與組分優(yōu)化來平衡促凝活性與生物安全性的策略，為新一代止血材料的開發(fā)提供參考。

  該研究成果發(fā)表在國際知名期刊Small，論文第一作者為華東師范大學(xué)博士研究生陳磊，通訊作者為華東師范大學(xué)張強(qiáng)研究員，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所李濤研究員，海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院（上海長征醫(yī)院）口腔科王國棟教授。該工作得到了國家自然科學(xué)基金（32071383）的支持。

  文章信息：

  L. Chen, Z. Jin, T. Kamiya, X. Liu, Y. Tian, R. Xia, G. Wang*, T. Li*, and Q. Zhang*

  Nanoporous Zeolite Anchored Cellulose Nanofiber Aerogel for Safe and Efficient Hemostasis

  Small, 2025, DOI: 10.1002/smll.202500696

  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202500696