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仰大勇教授課題組 Nano Today：細(xì)胞內(nèi)DNA 納米顆粒貫序組裝實現(xiàn)溶酶體干擾和細(xì)胞行為調(diào)控
2024-03-14  來源：高分子科技

  近期，復(fù)旦大學(xué)/天津大學(xué)仰大勇教授與天津大學(xué)姚池教授、寇曉虹教授合作在DNA功能材料進(jìn)行細(xì)胞器干擾和細(xì)胞行為調(diào)控方面取得新進(jìn)展。該研究設(shè)計了一種DNA納米顆粒，可在活細(xì)胞中響應(yīng)溶酶體內(nèi)的酸性環(huán)境進(jìn)行可控的貫序組裝，從而實現(xiàn)溶酶體干擾，進(jìn)而調(diào)控一系列細(xì)胞行為，相關(guān)成果發(fā)表于國際權(quán)威期刊Nano Today。博士生楊森和碩士生程宇為共同第一作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金等資助支持。


  最近的研究表明，在活細(xì)胞中構(gòu)建人工自組裝系統(tǒng)成為調(diào)控細(xì)胞形態(tài)、行為和命運(yùn)行之有效的方法。細(xì)胞內(nèi)部具有多種獨特的微環(huán)境，例如，細(xì)胞質(zhì)中的高含量的鉀離子、谷胱甘肽、三磷酸腺苷、端粒酶的存在，以及溶酶體酸性環(huán)境（pH值為4.5 ~ 6.0）都可作為細(xì)胞內(nèi)刺激響應(yīng)因子，為材料的響應(yīng)自組裝提供有利條件。脫氧核糖核酸（DNA）作為一種天然的生物大分子，因其獨特的序列可編程性和精確識別能力而成為細(xì)胞內(nèi)組裝的理想材料。經(jīng)過設(shè)計的DNA模塊可對細(xì)胞內(nèi)pH值、酶和離子等環(huán)境刺激做出響應(yīng)，并相應(yīng)地動態(tài)組裝成更高層次的結(jié)構(gòu)。溶酶體是單層膜結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，內(nèi)部呈酸性環(huán)境，含有多種水解酶。溶酶體參與控制細(xì)胞的生長、分裂和分化，是精密控制信號傳導(dǎo)、新陳代謝的重要場所。因此，溶酶體內(nèi)DNA模塊的酸響應(yīng)組裝是干擾細(xì)胞功能、影響細(xì)胞行為和命運(yùn)的一條可行途徑。

 

圖1. DNA納米顆粒（DNPs）的構(gòu)建以及在溶酶體內(nèi)的貫序組裝過程。


  研究團(tuán)隊提出了一種在活細(xì)胞中可控貫序組裝DNA納米顆粒（DNPs）的策略。DNPs能夠響應(yīng)溶酶體內(nèi)酸性環(huán)境發(fā)生貫序組裝，實現(xiàn)對溶酶體的干擾，進(jìn)一步調(diào)控細(xì)胞運(yùn)動和細(xì)胞自噬等細(xì)胞行為（圖1）。兩條超長DNA單鏈（DNA-chain-1 和 DNA-chain-2）是通過滾環(huán)擴(kuò)增（RCA）合成的，其中包含24 nt的互補(bǔ)序列。二價金屬離子Mg2+可通過靜電作用將兩條超長DNA鏈分別壓縮成兩種DNPs（DNP-1和DNP-2）。這些DNPs具有很好的生物相容性，在非酸性環(huán)境中穩(wěn)定；在酸性環(huán)境中，由于氫離子（H+）與DNA的親和力高于Mg2+，Mg2+會被H+取代。在這種情況下，納米顆粒解離成DNA單鏈，完成第一步的解組裝，暴露出互補(bǔ)堿基。隨后，解散的單鏈通過堿基互補(bǔ)配對識別和組裝，形成DNA網(wǎng)絡(luò)。DNPs經(jīng)由內(nèi)體被細(xì)胞攝入后，內(nèi)體和初級溶酶體融合形成具有酸性環(huán)境的次級溶酶體，DNPs在其中消耗H+發(fā)生解離，改變了溶酶體的酸性環(huán)境，引起溶酶體酸度和水解酶活性降低，溶酶體膜通透性增加，從而導(dǎo)致參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解的溶酶體組織蛋白酶D泄漏。溶酶體的一系列改變對細(xì)胞行為有顯著的調(diào)控作用，包括干擾細(xì)胞骨架、影響細(xì)胞黏附性、促進(jìn)細(xì)胞遷移和侵襲以及提高細(xì)胞自噬水平。該工作提出了一種通過將亞細(xì)胞微環(huán)境與可精確編程的DNA材料組裝體系相結(jié)合來干擾細(xì)胞器和調(diào)控細(xì)胞行為的新策略。這一體系實現(xiàn)了納米材料在復(fù)雜細(xì)胞環(huán)境中的精準(zhǔn)貫序組裝，有助于解析活細(xì)胞中構(gòu)建人工貫序組裝系統(tǒng)對細(xì)胞器功能和細(xì)胞行為的作用機(jī)制，為生命系統(tǒng)的探索和重大疾病的診療提供了新途徑。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2024.102224 


  仰大勇教授課題組以生物大分子DNA為研究主線，聚焦DNA生物功能材料化學(xué)組裝，探究生命系統(tǒng)運(yùn)行機(jī)制，探索重大疾病的診斷治療新途徑。


  課題組招聘博士后研究人員，詳情請查看課題組主頁：http://yanglab-dna.com/

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