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清華大學(xué)杜娟娟/軍事醫(yī)學(xué)研究院楊益隆合作團(tuán)隊(duì) ACS Nano：一種激活兩條天然免疫途徑的無佐劑納米疫苗
2024-03-19  來源：高分子科技

  以往研究表明抗原與佐劑的協(xié)同遞送可以實(shí)現(xiàn)抗原遞呈與免疫激活的時(shí)空協(xié)調(diào)，但開發(fā)復(fù)雜的共遞送系統(tǒng)對(duì)于亞單位疫苗的生產(chǎn)與質(zhì)控提出了新的挑戰(zhàn)。近期，清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟團(tuán)隊(duì)聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)研究院楊益隆副研究員，發(fā)現(xiàn)了一種能夠同時(shí)激活cGAS/STING和TLR9/MyD88兩條天然免疫通路的高分子聚合物p(AMPS-co-DMAEMA)。該聚合物與新冠病毒S蛋白RBD結(jié)構(gòu)域或者猴痘病毒抗原M1R蛋白共價(jià)偶聯(lián)后，無需添加商業(yè)化佐劑即能在小鼠體內(nèi)引起強(qiáng)效的體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答。該工作以“A Polymer-Based Antigen Carrier Activates Two Innate Immune Pathways for Adjuvant-Free Subunit Vaccines”為題發(fā)表在《ACS Nano》上（DOI: 10.1021/acsnano.4c00925）。



  針對(duì)慢性傳染病的亞單位疫苗在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出CD8+ T細(xì)胞免疫應(yīng)答較弱的局限性。為了改善亞單位疫苗的保護(hù)效果，佐劑聯(lián)合的策略被廣泛應(yīng)用于疫苗設(shè)計(jì)中，但這種復(fù)合佐劑的共遞送對(duì)于疫苗的工業(yè)化生產(chǎn)提出了更高的要求。近年來，一些抗原遞送載體，如高分子聚合物PC7A(Luo et al., 2017)、F-PEI(Xu et al., 2020)、PEI4BImi(Zhao et al., 2022)等，表現(xiàn)出激活天然免疫的特性，這說明聚合物可以同時(shí)發(fā)揮佐劑和遞送載體的雙重作用，從而簡(jiǎn)化亞單位疫苗的組分。


  杜娟娟團(tuán)隊(duì)前期致力于研究具有免疫調(diào)控功能的聚合物材料(Jia et al., 2023)。通過將不同電荷性質(zhì)的單體（正電與負(fù)電組合，中性與正電組合，中性與負(fù)電組合）進(jìn)行原位聚合形成納米膠囊文庫(kù)（圖1a-c），再用文庫(kù)處理樹突狀細(xì)胞（Dendritic cell, DC）進(jìn)行篩選，獲得了具有激活DC能力的三種單體組合（圖1d, e）。其中，中性單體AAM和正電單體DMAEMA的組合被發(fā)現(xiàn)是通過cGAS/STING通路促進(jìn)DC成熟，而另一種負(fù)電單體AMPS與正電單體DMAEMA的組合雖然激活DC的能力最強(qiáng)（圖1，OVA-AC1），但作用的機(jī)制并不清楚。 


圖1. 體外篩選具有DC激活能力的聚合物單體組合 （Jia 2023）


  在本文工作中，他們深入研究了聚合物p(AMPS-co-DMAEMA)的作用機(jī)制。研究結(jié)果（圖2）表明，聚合物與抗原形成的偶聯(lián)物（Antigen-cPAD4）在進(jìn)入DC細(xì)胞后，引起了活性氧（ROS）水平的短暫上調(diào)，過量的ROS造成線粒體損傷，從而導(dǎo)致mtDNA泄漏到胞質(zhì)中并激活cGAS-STING通路。同時(shí)mtDNA還可以通過自噬等途徑定位至溶酶體中以激活TLR9/MyD88。兩條通路的協(xié)同激活引起了I型干擾素及Th1/Th2因子的分泌，促進(jìn)了DC的成熟和抗原的交叉遞呈。此外，這種偶聯(lián)物形式的抗原遞送載體可以被用于構(gòu)建感染性疾病亞單位疫苗。在不添加其他佐劑的條件下，偶聯(lián)物疫苗（Antigen-cPAD4）能夠引起高水平的中和抗體和抗原特異性CD8+ T細(xì)胞，表現(xiàn)出顯著的免疫保護(hù)能力。這項(xiàng)工作對(duì)于開發(fā)簡(jiǎn)單、安全和有效的重組亞單位疫苗提供了一種新的思路。 


圖2. 抗原-聚合物偶聯(lián)物作為無佐劑納米疫苗遞送載體


  清華大學(xué)藥學(xué)院2019級(jí)直博生陳航為論文第一作者，清華大學(xué)藥學(xué)院杜娟娟副教授和軍事醫(yī)學(xué)研究院楊益隆副研究員為論文通訊作者。該研究受到科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2018YFA0209700）、清華大學(xué)春風(fēng)基金（2022THFS611）、北京市科技新星計(jì)劃（20220484127）以及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心（CLS）基金的資助。


  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c00925

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（責(zé)任編輯：xu）
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