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浙江大學(xué)周泉/劉祥瑞/周天華等 Adv. Mater.：開發(fā)出能預(yù)防多種腫瘤術(shù)后并發(fā)癥的新型生物醫(yī)用材料
2024-04-23  來源：高分子科技

  腹膜轉(zhuǎn)移瘤是一種十分常見且致命的腫瘤轉(zhuǎn)移類型，患者中位生存期只有6-9個(gè)月，多繼發(fā)于腹腔內(nèi)肝、胃、結(jié)腸、胰腺和卵巢的癌種和腹膜后的惡性腫瘤。細(xì)胞減滅術(shù)，也即手術(shù)治療，是臨床治療腹膜轉(zhuǎn)移瘤的主要手段，但這類侵入性治療往往會(huì)造成一系列術(shù)后并發(fā)癥，如腫瘤的復(fù)發(fā)及二次轉(zhuǎn)移、腹腔粘連等等，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，并導(dǎo)致差的預(yù)后。目前在臨床上仍缺少有效手段對(duì)上述并發(fā)癥進(jìn)行干預(yù)。


  基于此，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院周泉/劉祥瑞/周天華等開發(fā)了了一種含有亞砜結(jié)構(gòu)的新型生物醫(yī)用材料，其在體內(nèi)外多種模型中，能顯著抑制包括腹腔粘連、腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等多種術(shù)后并發(fā)癥，相關(guān)工作于近日以“Neutrophil  Extracellular  Traps-Inhibiting  and  Fouling-Resistant  Polysulfoxides  Potently  Prevent Postoperative Adhesion, Tumor Recurrence and Metastasis” 為題發(fā)表于Advanced Materials。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院周泉、劉祥瑞、周天華為該論文通訊作者，王佳峰、王燁淳為本研究共同第一作者。本研究受到國(guó)家自然基金委 (52173141, 82102192, 32101128, 21975218) 相關(guān)基金的資助。


文章要點(diǎn)


  術(shù)后的急性炎癥環(huán)境是導(dǎo)致多種并發(fā)癥產(chǎn)生的主要原因。手術(shù)過后，中性粒細(xì)胞作為主要的炎癥響應(yīng)細(xì)胞會(huì)迅速遷移至術(shù)后炎癥部位，中性粒細(xì)胞中的髓系過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO)能在短時(shí)間內(nèi)催化過氧化氫（H2O2）氧化生成強(qiáng)氧化性次氯酸(HOCl)，損傷組織，從而加劇炎癥進(jìn)程。同時(shí)，近年越來越多研究表明，中性粒細(xì)胞還會(huì)通過 “NETosis” 這種特有的死亡方式，釋放出中性粒細(xì)胞胞外陷阱網(wǎng)(NETs)，加劇腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥的形成。因此，調(diào)節(jié)術(shù)后炎癥微環(huán)境、抑制NETs的過度釋放有望同時(shí)干預(yù)上述病理過程。


  亞砜結(jié)構(gòu)是一類安全、具有生物活性的化學(xué)基團(tuán)，該基團(tuán)能夠和水形成強(qiáng)氫鍵，具有強(qiáng)親水性；同時(shí)又能被繼續(xù)氧化成親水性較弱的砜或者還原成疏水性硫醚，因此具有良好的氧化還原調(diào)節(jié)能力。自然界中存在著大量的含有亞砜基團(tuán)的天然小分子生物活性物質(zhì)，如二甲基亞砜（DMSO）、萊菔子素（sulforaphane）等，其都發(fā)現(xiàn)具有潛在的抗炎、鎮(zhèn)痛、皮膚滲透增強(qiáng)劑等功能。受此啟發(fā)，研究者設(shè)計(jì)合成了一系列含亞砜基團(tuán)的丙烯酸酯均聚物（圖1），通過篩選發(fā)現(xiàn)聚合物PMeSEA具有超親水性，在體內(nèi)外均表現(xiàn)出顯著優(yōu)于聚乙二醇（PEG）的抗蛋白/細(xì)胞吸附活性，能顯著抑制多種細(xì)胞的定植。不僅如此，由于PMeSEA不能被正常細(xì)胞或者組織內(nèi)的H2O2氧化，而只能被炎癥性免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的HOCl氧化，因此PMeSEA夠選擇性清除炎癥性細(xì)胞產(chǎn)生的組織破壞性的HOCl，而不影響正常細(xì)胞內(nèi)H2O2水平，從而降低炎癥，并減少對(duì)正常細(xì)胞氧化還原平衡的擾動(dòng)（圖2）。 


圖1.所設(shè)計(jì)系列亞砜均聚物結(jié)構(gòu)及篩選得到PMeSEA預(yù)防術(shù)后并發(fā)癥的示意圖


圖2. PMeSEA選擇性清除炎癥細(xì)胞（巨噬細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞）產(chǎn)生的組織破壞性HOCl


  鑒于中性粒細(xì)胞NETs的釋放依賴MPO酶的活性及其產(chǎn)生的HOCl穩(wěn)定其網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PMeSEA在清除中性粒細(xì)胞的HOCl后，進(jìn)一步顯著抑制了其NETs的釋放（圖3）。 


圖3. PMeSEA抑制炎癥中性粒細(xì)胞NETs的釋放


  之后，作者建立了包括盲腸-腹壁粘連模型以及缺血紐扣等粘連模型，發(fā)現(xiàn)PMeSEA能夠有效阻止腹腔粘連的發(fā)生（圖4）。接著建立了腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移模型，發(fā)現(xiàn)腹腔注射PMeSEA能有效抑制腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移，而尾靜脈注射其能夠有效抑制腫瘤肺轉(zhuǎn)移（圖5）。最后，作者構(gòu)建了模擬臨床手術(shù)的腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)模型。發(fā)現(xiàn)PMeSEA能同時(shí)抑制腫瘤復(fù)發(fā)和腹腔粘連等多種術(shù)后并發(fā)癥。 


圖4. PMeSEA有效抑制術(shù)后粘連的發(fā)生


圖5. PMeSEA抑制腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移


  綜上，本研究開發(fā)了系列具有生物活性的超親水性亞砜高分子材料，并首次揭示了其有著選著性HOCl捕獲和NETs抑制能力，能顯著抑制多種術(shù)后并發(fā)癥的產(chǎn)生，為新型生物醫(yī)用高分子材料的開發(fā)提供新的思路。已有多項(xiàng)相關(guān)專利已申請(qǐng)并授權(quán)，同時(shí)研究者們也正積極探索該亞砜類生物材料在其他疾病中的應(yīng)用，并嘗試對(duì)其分子機(jī)理進(jìn)行進(jìn)一步闡明。


  文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adma.202400894

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（責(zé)任編輯：xu）
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