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香港中文大學(xué)（深圳）唐本忠院士團(tuán)隊(duì) ACS Nano：基于AIEgen的可見(jiàn)光穿透器用于深層組織感染的光動(dòng)力治療
2024-10-21  來(lái)源：高分子科技

  光動(dòng)力療法（PDT）作為一種有效的治療模式，由于其非手術(shù)治療，能夠選擇性地根除病變組織，同時(shí)盡量減少對(duì)正常組織的損傷，引起了科學(xué)家的廣泛關(guān)注。然而，有限的可見(jiàn)光穿透深度限制了PDT主要用于表皮層治療。雖然近紅外（NIR）激光增強(qiáng)了組織穿透性，但合成方面的挑戰(zhàn)和光動(dòng)力效率較低限制了近紅外光敏劑的發(fā)展，其中大多數(shù)主要用于生物成像。此外，光纖植入術(shù)也應(yīng)用于臨床深層PDT。然而，這種需要微創(chuàng)手術(shù)的方法存在感染風(fēng)險(xiǎn)，并且與PDT的非侵入性相矛盾 （表1）。因此，突破PDT中可見(jiàn)光穿透深度的限制仍然是醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)領(lǐng)域面臨的巨大挑戰(zhàn)。


表 1. 一些先進(jìn)的增強(qiáng)光組織穿透深度的技術(shù)匯總


  近日，香港中文大學(xué)（深圳）唐本忠院士/趙征教授團(tuán)隊(duì)與西安交通大學(xué)何剛教授、以及香港科技大學(xué)林榮業(yè)、郭子健、孫建偉教授合作，充分利用AIE材料的光學(xué)優(yōu)勢(shì)，結(jié)合微針技術(shù)，解決了當(dāng)前光動(dòng)力治療中可見(jiàn)光組織穿透深度受限的問(wèn)題，開(kāi)發(fā)了一種基于聚集誘導(dǎo)發(fā)光材料（AIEgen）的皮膚貼片，用于慢性深層組織感染的光動(dòng)力治療。該貼片增強(qiáng)了傳統(tǒng)光動(dòng)力治療中可見(jiàn)光無(wú)法到達(dá)的組織深度，在厚度為 3 毫米的組織中可見(jiàn)光透過(guò)率達(dá)到 86%。將該貼片稱為“可見(jiàn)光穿透器”（VLP），通過(guò)建立糖尿病小鼠的深層組織感染模型，驗(yàn)證了開(kāi)發(fā)的可見(jiàn)光穿透器具有優(yōu)異的可見(jiàn)光穿透深度和AIE材料聚集態(tài)下顯著的光動(dòng)力治療效果 （圖1）。這項(xiàng)技術(shù)突破了傳統(tǒng)PDT中可見(jiàn)光穿透深度的限制，為深層組織的光動(dòng)力治療提供了新的可能性。該工作以“Aggregation-Induced Emission Luminogen Based Wearable Visible-Light Penetrator for Deep Photodynamic Therapy”為題發(fā)表在《ACS Nano》上（ACS Nano 2024, doi: 10.1021/acsnano.4c10452.）。文章第一作者是周琨博士（目前在香港科技大學(xué)從事博士后研究）和余穎博士（目前工作單位為河海大學(xué)（常州））。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金委的支持。


圖1. 基于AIEgen的可見(jiàn)光穿透器用于深層組織感染的光動(dòng)力治療工作原理圖


  首先，研究者表征了AIEgen TBPPM的光學(xué)性質(zhì)，紫外吸收譜圖顯示該分子具有較高的摩爾消光系數(shù)和寬范圍的可見(jiàn)光吸收，表明其可以被低功率的可見(jiàn)光激發(fā)，此外活性氧測(cè)試結(jié)果證明，TBPPM具有良好的活性氧產(chǎn)生能力，在光動(dòng)力治療中具有較大的應(yīng)用前景。通過(guò)微針制備方式，將TBPPM富集于針尖部位，并在熒光顯微鏡下觀測(cè)到了均勻的紅色熒光。利用微針獨(dú)特的物理結(jié)構(gòu)可幫助TBPPM順利通過(guò)皮膚的表皮層，進(jìn)入較深的真皮層（圖2）。


圖2. a-f AIEgen TBPPM的光學(xué)性質(zhì)表征及活性氧性能測(cè)試; g-j 具有光動(dòng)力效果的可見(jiàn)光穿透器TBPPM-VLP的制備過(guò)程及形貌表征


  此外，將無(wú)線白光LED貼于3毫米后的豬皮上，對(duì)其透過(guò)率進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果顯示，豬皮阻擋了大部分可見(jiàn)光，使得白光的透過(guò)率僅為9.8%。但當(dāng)在豬皮上貼附可見(jiàn)光穿透器后，可見(jiàn)光透過(guò)率大幅度提升，達(dá)到86% （圖3）。這一穿透深度可與近紅外一區(qū)波長(zhǎng)的激光相媲美。大大提升了可見(jiàn)光的穿透深度，完美解決了光動(dòng)力治療中受光源穿透深度限制導(dǎo)致的治療效率有限的問(wèn)題。


圖3 在貼附光穿透器（VLP）前后白光LED通過(guò)皮膚組織的輻照度以及透過(guò)率變化。


  為了進(jìn)一步證明開(kāi)發(fā)的可見(jiàn)光穿透器的有效性，研究者們對(duì)光在皮膚組織中的傳播路徑進(jìn)行了觀測(cè)。如圖4所示，在沒(méi)有施加光穿透器的皮膚模型中沒(méi)有看到明顯的光傳播路徑。當(dāng)貼附光穿透器后，在UV照射下可以看到明顯在光傳播路徑，光沿著穿透器上排布密集的針尖產(chǎn)生的通道進(jìn)入到了皮膚模型的內(nèi)部，顯著提升了光的穿透深度。


圖4 光在皮膚模型中的傳播路徑。a, b無(wú)光穿透器貼片；c, d 貼附光穿透器貼片。黃色虛線為皮膚模型的輪廓。


  在驗(yàn)證了開(kāi)發(fā)的光穿透器顯著增強(qiáng)了可見(jiàn)光的組織穿透深度后，研究者們對(duì)其光動(dòng)力抗菌活性進(jìn)行了評(píng)估。如圖5所示，TBPPM在白光照射下對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌殺滅率為97.3%，而未照射的TBPPM組的殺滅率可忽略不計(jì)（10.6%）。為了進(jìn)一步確保TBPPM的高效抗菌活性，使用萬(wàn)古霉素作為陽(yáng)性對(duì)照組來(lái)進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，照射的TBPPM組的殺傷率略優(yōu)于萬(wàn)古霉素治療組，這說(shuō)明光動(dòng)力抗菌治療具有巨大的臨床應(yīng)用前景，有望解決抗生素產(chǎn)生的耐藥問(wèn)題以及作為繼抗生素之后的潛在治療防線。


圖5. TBPPM及TBPPM-VLP的體外光動(dòng)力抗菌性能


  在體外證明TBPPM對(duì)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）具有顯著的光殺滅效果后，研究者建立了糖尿病小鼠深層組織感染模型，進(jìn)一步在動(dòng)物體內(nèi)對(duì)開(kāi)發(fā)的光穿透器的治療效果進(jìn)行驗(yàn)證。如圖6所示，將TBPPM-VLP貼附于感染部位后，再將無(wú)線白光LED貼于TBPPM-VLP之上開(kāi)啟光動(dòng)力治療。整個(gè)過(guò)程不需要麻醉，動(dòng)物的活動(dòng)不受到任何限制。經(jīng)過(guò)13天的記錄，TBPPM-VLP光照治療組的小鼠感染部位的組織已趨于健康，且效果優(yōu)于抗生素組。


圖6. 基于AIEgen的可見(jiàn)光穿透器貼片的光動(dòng)力治療效果圖。I：TBPPM-VLP光照組；II：萬(wàn)古霉素治療組；III: TBPPM-VLP無(wú)光照組；IV: 空白VLP組；V: 未處理的感染組。


  在此工作中，研究者們創(chuàng)造性的將AIE材料、微針技術(shù)以及無(wú)線LED結(jié)合，開(kāi)發(fā)了一種可穿戴的可見(jiàn)光穿透器，能夠促進(jìn)可見(jiàn)光組織穿透深度用于光動(dòng)力治療。這種可穿戴的可見(jiàn)光穿透器能成功穿過(guò)皮膚屏障，將可見(jiàn)光組織透過(guò)率從9.8%顯著提高到86%。利用無(wú)線LED激活加載在穿透器內(nèi)的AIEgen，實(shí)現(xiàn)原位ROS的產(chǎn)生和體內(nèi)MRSA活性的抑制。通過(guò)在糖尿病小鼠中建立深層MRSA感染模型，證實(shí)了TBPPM-VLP優(yōu)異的光動(dòng)力效果，僅在13天內(nèi)實(shí)現(xiàn)慢性深層感染的治愈；贏IEgen的可見(jiàn)光穿透器不僅超越了傳統(tǒng)PDT的深度限制，而且為光動(dòng)力療法帶來(lái)了革命性的進(jìn)展。


  原文鏈接 https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c10452

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